マウスのタスクチャネルの削除は、一次ハイペルアルドステロン症を引き起こします

塩状態に不適切な場合、ミネラルコルチコイドアルドステロンは心臓損傷と腎損傷を誘発します。副腎糸糸球体（ZG）からのアルドステロンの自律的な過剰生産も、二次高血圧の最も頻繁な原因です。しかし、両側特発性高度ハイペルアルドステロン症によって引き起こされる非腫瘍性原発性ヒペロアルドステロン症の病因は不明のままです。ここでは、TWIK関連の酸に敏感なK（タスク）-1およびタスク-3チャネルの遺伝的欠失が、Zg細胞膜電位の著しい脱分極をもたらす重要なバックグラウンドK電流を除去することを示します。タスクチャネル削除マウス（タスク - / - ）は、Na摂取量と一致するように尿中Na排泄とアルドステロンの産生を調整しますが、Na摂取量の範囲全体でコントロールマウスよりも多くのアルドステロンを産生します。アルドステロンの過剰生産は、循環レニン濃度がNA摂取量の各レベルでコントロールマウスのものよりも変化しないか低いため、レニン - アンジオテンシン系の活性の強化の結果ではありません。さらに、タスク - / - マウスは、食事のNA負荷に応じてアルドステロンの産生を抑制できません。自律的なアルドステロンの産生は、アンジオテンシン1型受容体ブロッカーであるカンデサルタンが、タスク - / - マウスのレベルを制御するためにアルドステロンの産生を正常化できないことによっても実証されています。したがって、タスク - / - チャネルノックアウトマウスは、一次ハイペルアルドステロン症の特徴を示します。我々の研究は、非腫瘍性初代ハイペルアルドステロン症の動物モデルを確立し、タスクチャネルを原発性ハイペルアルドステロン症の可能性のある治療標的として特定します。

When inappropriate for salt status, the mineralocorticoid aldosterone induces cardiac and renal injury. Autonomous overproduction of aldosterone from the adrenal zona glomerulosa (ZG) is also the most frequent cause of secondary hypertension. Yet, the etiology of nontumorigenic primary hyperaldosteronism caused by bilateral idiopathic hyperaldosteronism remains unknown. Here, we show that genetic deletion of TWIK-related acid-sensitive K (TASK)-1 and TASK-3 channels removes an important background K current that results in a marked depolarization of ZG cell membrane potential. Although TASK channel deletion mice (TASK-/-) adjust urinary Na excretion and aldosterone production to match Na intake, they produce more aldosterone than control mice across the range of Na intake. Overproduction of aldosterone is not the result of enhanced activity of the renin-angiotensin system because circulating renin concentrations remain either unchanged or lower than those of control mice at each level of Na intake. In addition, TASK-/- mice fail to suppress aldosterone production in response to dietary Na loading. Autonomous aldosterone production is also demonstrated by the failure of an angiotensin type 1 receptor blocker, candesartan, to normalize aldosterone production to control levels in TASK-/- mice. Thus, TASK-/- channel knockout mice exhibit the hallmarks of primary hyperaldosteronism. Our studies establish an animal model of nontumorigenic primary hyperaldosteronism and identify TASK channels as a possible therapeutic target for primary hyperaldosteronism.