プロリルヒドロキシラーゼドメインタンパク質の役割と調節

プロリルヒドロキシラーゼドメイン（PHD）タンパク質による低酸素誘導因子（HIF） - アルファサブユニットの酸素依存性ヒドロキシル化は、ポリユビキチン化とプロテアソーム分解を示し、HIF豊富および酸素恒常性の調節において重要な役割を果たします。酸素濃度は、PHD触媒ヒドロキシル化反応の効率を決定する上で大きな役割を果たしますが、他の多くの環境および細胞内因子もPHD活性を大幅に調節します。さらに、PHDはヒドロキシラーゼに依存しないメカニズムを採用してHIF活性を修正することもできます。興味深いことに、PHDはHIF-Alphaタンパク質の安定性を調節しますが、PHD2およびPHD3自体はHIFによるフィードバックのアップレギュレーションの影響を受けます。機能的には、異なるPHDアイソフォームは、血管新生、紅斑、腫瘍形成、細胞の成長、分化、生存など、特定の病態生理学的プロセスに異なる寄与する可能性があります。さまざまなプロセスでのPHDの多様な役割のため、PHD発現または機能の喪失は、異なるPHDアイソフォームを欠いているマウスで示されているように、多面的な病態生理学的変化を引き起こします。さまざまな生物学的プロセスにおけるPHDアイソフォームの異なるHIF-alphaサブユニットと異なる役割を介したPHDのin vivo特異性を調査するには、将来の調査が必要です。

Oxygen-dependent hydroxylation of hypoxia-inducible factor (HIF)-alpha subunits by prolyl hydroxylase domain (PHD) proteins signals their polyubiquitination and proteasomal degradation, and plays a critical role in regulating HIF abundance and oxygen homeostasis. While oxygen concentration plays a major role in determining the efficiency of PHD-catalyzed hydroxylation reactions, many other environmental and intracellular factors also significantly modulate PHD activities. In addition, PHDs may also employ hydroxylase-independent mechanisms to modify HIF activity. Interestingly, while PHDs regulate HIF-alpha protein stability, PHD2 and PHD3 themselves are subject to feedback upregulation by HIFs. Functionally, different PHD isoforms may differentially contribute to specific pathophysiological processes, including angiogenesis, erythropoiesis, tumorigenesis, and cell growth, differentiation and survival. Because of diverse roles of PHDs in many different processes, loss of PHD expression or function triggers multi-faceted pathophysiological changes as has been shown in mice lacking different PHD isoforms. Future investigations are needed to explore in vivo specificity of PHDs over different HIF-alpha subunits and differential roles of PHD isoforms in different biological processes.