大腸がん細胞におけるTCF7L2/TCF4クロマチンオポジションのゲノムワイドなパターン

Wntシグナル伝達は、DNA結合T細胞因子（TCFS）と転写コアクチベーターベータカテニンとの間の複合体の誘導形成を介して遺伝子発現を活性化します。結腸直腸癌では、WNT経路変異を活性化すると、TCF7L2/TCF4ターゲット遺伝子プログラムの不適切な活性化を介して上皮細胞を変換します。TCF4クロマチン占有のDNAアレイベースのゲノムワイド分析により、LS174T結腸直腸癌細胞株の6,868の高自信TCF4結合部位を特定しました。ほとんどのTCF4結合部位は、転写開始部位から遠い距離にあり、ターゲット遺伝子は複数の結合部位によって頻繁に「装飾」されます。モチーフ発見アルゴリズムは、in vivo-ocupied TCF4結合部位を進化的に保存されたA-C/G-A/T-T-C-A-A-A-A-Gモチーフとして定義します。TCF4結合領域は、一次ヒト腺腫に由来するWNT応答性遺伝子発現プロファイルと有意に相関し、しばしば過渡レポーターアッセイでベータカテニン/TCF4依存性エンハンサーとして行動します。

Wnt signaling activates gene expression through the induced formation of complexes between DNA-binding T-cell factors (TCFs) and the transcriptional coactivator beta-catenin. In colorectal cancer, activating Wnt pathway mutations transform epithelial cells through the inappropriate activation of a TCF7L2/TCF4 target gene program. Through a DNA array-based genome-wide analysis of TCF4 chromatin occupancy, we have identified 6,868 high-confidence TCF4-binding sites in the LS174T colorectal cancer cell line. Most TCF4-binding sites are located at large distances from transcription start sites, while target genes are frequently "decorated" by multiple binding sites. Motif discovery algorithms define the in vivo-occupied TCF4-binding site as evolutionarily conserved A-C/G-A/T-T-C-A-A-A-G motifs. The TCF4-binding regions significantly correlate with Wnt-responsive gene expression profiles derived from primary human adenomas and often behave as beta-catenin/TCF4-dependent enhancers in transient reporter assays.