遺伝性および散発性乳房および卵巣癌におけるPALB2感受性遺伝子のプロモーター過剰メチル化

BRCA2（PALB2）遺伝子のパートナーとローカライザーは、最近BRCA2相互作用タンパク質として同定され、その後ファンコニ貧血遺伝子（FANCN）であることが示されました。タンパク質の切り捨てをもたらす疾患関連点変異は、乳がんの感受性遺伝子としてPalb2を特定するBRCA1/2変異陰性乳癌家族で発見されています。異常なプロモーター過剰メチル化は、乳がんおよび卵巣癌におけるBRCA1およびP16（INK4A）を含む多くの腫瘍抑制遺伝子の不活性化のメカニズムです。したがって、我々は、130の散発性および家族性乳房および卵巣原発腫瘍、9細胞株、および10の正常な細胞標本のPalb2遺伝子のプロモーターとエクソン1領域にある1512 bpの典型的なCPG島のメチル化状態を調査しました。BRCA2変異キャリアから2つの原発性乳房腫瘍、4つの散発性原発性乳房腫瘍、および4つの散発性原発性卵巣腫瘍がPalB2のコアプロモーター領域の高メチル化を示しました。10の正常組織DNAすべてには、メチル化されていないPalb2プロモーター領域がありました。定量的リアルタイム逆転写-PCRは、Palb2プロモーターの高メチル化を使用して、一次乳房腫瘍で28倍減少することを示しました。PALB2の異常なプロモーター過剰メチル化は、BRCA1/2陰性ファミリーからの乳房腫瘍のPALB2点突然変異の報告レベルよりも頻繁であり、遺伝乳房および卵巣癌のBRCA1高メチル化の頻度と類似しています。

The partner and localizer of BRCA2 (PALB2) gene was recently identified as a BRCA2-interacting protein and subsequently shown to be a Fanconi anemia gene (FANCN). Disease-associated point mutations resulting in protein truncation have been found in BRCA1/2 mutation-negative breast cancer families identifying PALB2 as a susceptibility gene for breast cancer. Aberrant promoter hypermethylation is a mechanism of inactivation of many tumor suppressor genes, including BRCA1 and p16(INK4a), in breast and ovarian cancer. We therefore investigated the methylation status of a 1512 bp typical CpG island located in the promoter and exon 1 region of the PALB2 gene in 130 sporadic and familial breast and ovarian primary tumors, 9 cell lines, and 10 normal cell specimens. We found two primary breast tumors from BRCA2 mutation carriers, four sporadic primary breast tumors, and four sporadic primary ovarian tumors showed hypermethylation of the core promoter region of PALB2. All 10 normal tissue DNA had an unmethylated PALB2 promoter region. Quantitative real-time reverse transcription-PCR showed PALB2 expression to be reduced 28-fold in primary breast tumor with PALB2 promoter hypermethylation compared with matched normal breast tissue RNA. Aberrant promoter hypermethylation of PALB2 is more frequent than the reported level of PALB2 point mutations in breast tumors from BRCA1/2-negative families and is similar to the frequency of BRCA1 hypermethylation in inherited and sporadic breast and ovarian cancers.