1,25-ジヒドロキシビタミンD3は、末期のヒトB細胞においてCCR10発現を誘導します

B細胞系統では、CCR10は血漿細胞、特にIgAを分泌する血漿細胞によって選択的に発現することが知られています。この研究では、末期のヒトB細胞の分化におけるCCR10発現の調節を調べました。前述のように、IL-21は、in vitroで活性化されたヒトCD19+ B細胞のIgD-CD38+血漿細胞への分化を効率的に誘導しました。得られたCD19+ IgD-CD38+細胞のわずかな割合が、低レベルでCCR10を発現しました。ビタミンD3の活性代謝物である1,25-ジヒドロキシビタミンD3（1,25-（OH）2D3）は、CCR10の高レベルを発現するCD19+ IgD-CD38+細胞の割合を劇的に増加させました。1,25-（OH）2D3は、表面IgAを発現するCCR10+細胞の数も増加させましたが、CCR10+細胞の大部分は表面IgAについて陰性のままでした。したがって、1,25-（OH）2D3単独では、末期のヒトB細胞の分化におけるIgA発現の誘導には不十分な場合があります。1,25-（OH）2D3が最終的に分化するB細胞にCCR10発現を直接誘導するかどうかをさらに判断するために、次にヒトCCR10プロモーターの分析を実行しました。1,25-（OH）2d3程度CCR10の誘導性発現にとって重要であると、近位ETS-1部位と上流の潜在的なビタミンD応答要素が重要であると特定しました。ETS-1および1,25-（OH）2D3活性化ビタミンD受容体のそれぞれの部位への特異的結合を確認しました。結論として、1,25-（OH）2D3は、in vitroで終末のヒトB細胞においてCCR10発現を効率的に誘導します。さらに、ヒトCCR10プロモーターは、1,25-（OH）2d3の存在下でETS-1およびビタミンD受容体によって協調的に活性化されます。

In the B cell lineage, CCR10 is known to be selectively expressed by plasma cells, especially those secreting IgA. In this study, we examined the regulation of CCR10 expression in terminally differentiating human B cells. As reported previously, IL-21 efficiently induced the differentiation of activated human CD19+ B cells into IgD-CD38+ plasma cells in vitro. A minor proportion of the resulting CD19+IgD-CD38+ cells expressed CCR10 at low levels. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25-(OH)2D3), the active metabolite of vitamine D3, dramatically increased the proportion of CD19+IgD-CD38+ cells expressing high levels of CCR10. The 1,25-(OH)2D3 also increased the number of CCR10+ cells expressing surface IgA, although the majority of CCR10+ cells remained negative for surface IgA. Thus, 1,25-(OH)2D3 alone may not be sufficient for the induction of IgA expression in terminally differentiating human B cells. To further determine whether 1,25-(OH)2D3 directly induces CCR10 expression in terminally differentiating B cells, we next performed the analysis on the human CCR10 promoter. We identified a proximal Ets-1 site and an upstream potential vitamin D response element to be critical for the inducible expression of CCR10 by 1,25-(OH)2D3. We confirmed the specific binding of Ets-1 and 1,25-(OH)2D3-activated vitamin D receptor to the respective sites. In conclusion, 1,25-(OH)2D3 efficiently induces CCR10 expression in terminally differentiating human B cells in vitro. Furthermore, the human CCR10 promoter is cooperatively activated by Ets-1 and vitamin D receptor in the presence of 1,25-(OH)2D3.