キナーゼデッド哺乳類のラパマイシン（mTOR）変異体の心臓制限過剰発現は、mTORを介したシグナル伝達と心機能を損ないます

ラパマイシン（MTOR）の哺乳類標的は、翻訳機構の成分を調節することにより、細胞成長の重要な調節因子です。以前は、ラパマイシンを使用した多数の薬理学的研究は、MTORが心肥大成長の調節に重要な役割を果たしていることを示唆していました。この仮定をさらに調査するために、α-ミオシン重鎖プロモーターを使用して、心臓特異的特異的トランスジェニックマウス、キナーゼDEAD（KD）mTORおよび構成的に活性（CA）mTORを生成しました。アルファミオシン重鎖（アルファムHC）-MTORKDマウスは、p70 S6Kおよび4E-BP1リン酸化のほぼ完全な阻害がありましたが、AlphamHC-Mtorcaはp70 S6Kおよび4E-BP1リン酸化の有意な増加を示しました。alphamhc-mtorkdマウスの心機能は大幅に変化しましたが、これらのトランスジェニックマウスの心臓の形態は正常でした。生理学的および病理学的刺激に応答した心肥大性成長は、非トランスジェニック同腹仔のそれと比較した場合、アルファムHC-Mtorkdおよびalphamhc-mtorcaトランスジェニックマウスで異なっていませんでした。これらの発見は、mTORを介したシグナル伝達経路が心肥大成長に不可欠ではなく、心機能の調節に関与していることを示唆しています。空腹時補給または急性インスリン投与に対する心臓反応の追加分析により、アルファムHC-MTORKDマウスは、栄養エネルギー供給とインスリン刺激に対する生理学的反応が大幅に損なわれたことが示されました。

Mammalian target of rapamycin (mTOR) is a key regulator for cell growth through modulating components of the translation machinery. Previously, numerous pharmacological studies using rapamycin suggested that mTOR has an important role in regulating cardiac hypertrophic growth. To further investigate this assumption, we have generated two lines of cardiac specific mTOR transgenic mice, kinase-dead (kd) mTOR and constitutively active (ca) mTOR, using alpha-myosin heavy chain promoter. alpha-Myosin heavy chain (alphaMHC)-mTORkd mice had a near complete inhibition of p70 S6k and 4E-BP1 phosphorylation, whereas alphaMHC-mTORca had a significant increase in p70 S6k and 4E-BP1 phosphorylation. Although the cardiac function of alphaMHC-mTORkd mice was significantly altered, the cardiac morphology of these transgenic mice was normal. The cardiac hypertrophic growth in response to physiological and pathological stimuli was not different in alphaMHC-mTORkd and alphaMHC-mTORca transgenic mice when compared with that of nontransgenic littermates. These findings suggest that the mTOR-mediated signaling pathway is not essential to cardiac hypertrophic growth but is involved in regulating cardiac function. Additional analysis of cardiac responses to fasting-refeeding or acute insulin administration indicated that alphaMHC-mTORkd mice had a largely impaired physiological response to nutrient energy supply and insulin stimulation.