cAMP-PKAシグナル伝達と免疫抑制の増幅におけるアデノシンとプロスタグランジンE2（PGE2）の協力

はじめに：アデノシンとPGE2は、一般的なcAMP-PKAシグナル伝達を介して媒介される補完的な免疫抑制効果を持つ可能性があると仮定します。 材料と方法：この仮説をテストするために、リンフォカイン活性化キラー（LAK）細胞の細胞毒性活性とサイトカイン産生に対するアデノシンとPGE2の効果を調査しました。 結果：PGE2およびアデノシンは、INF-GAMMA、GM-CSF、およびTNF-ALPHAのLAK細胞細胞細胞の細胞毒性活性と産生を阻害しました。組み合わせて、それらは単独で使用される各モダリティよりもかなり高い阻害を示しました。PGE2およびアデノシン受容体に特異的なアゴニストとアンタゴニストを使用して、その阻害効果におけるPGE2とアデノシンの協力は、それぞれEP2およびA2A受容体を介して媒介されることがわかりました。LAK細胞は、A2AよりもEP2の35倍高い発現を持っています。PGE2とアデノシン治療の組み合わせにより、cAMPの生産、PKA活性、CREBリン酸化、AKTリン酸化の阻害が増加しました。WortmanninとLy294002は、アデノシンとPGE2の抑制効果を高めました。対照的に、PKA I型の阻害剤であるRP-8-BR-CAMPは免疫抑制効果をブロックし、PGE2とアデノシンの阻害効果がcAMP-PKAの活性化とAKTの阻害を伴う共通経路を介して媒介されることを示唆しています。 結論：他の免疫抑制分子（TGF-betaおよびIL-10）と比較して、アデノシンとPGE2は、細胞毒性細胞の実質的機能を阻害する能力においてユニークです。アデノシンとPGE2の高い腫瘍内レベルは、機能的に活性な免疫細胞に浸透する腫瘍の不活性化により、腫瘍を免疫介在の破壊から保護することができます。

INTRODUCTION: We hypothesize that adenosine and PGE2 could have a complementary immunosuppressive effect that is mediated via common cAMP-PKA signaling. MATERIALS AND METHODS: To test this hypothesis, the effect of adenosine and PGE2 on the cytotoxic activity and cytokine production of lymphokine activated killer (LAK) cells was investigated. RESULTS: PGE2 and adenosine inhibited LAK cells cytotoxic activity and production of INF-gamma, GM-CSF and TNF-alpha. In combination they showed substantially higher inhibition than each modality used alone. Using agonists and antagonists specific for PGE2 and adenosine receptors we found that cooperation of PGE2 and adenosine in their inhibitory effects are mediated via EP2 and A2A receptors, respectively. LAK cells have 35-fold higher expression of EP2 than A2A. Combined PGE2 and adenosine treatment resulted in augmentation of cAMP production, PKA activity, CREB phosphorylation and inhibition of Akt phosphorylation. Wortmannin and LY294002 enhanced the suppressive effects of adenosine and PGE2. In contrast, Rp-8-Br-cAMPS, an inhibitor of PKA type I blocked their immunosuppressive effects, suggesting that the inhibitory effects of PGE2 and adenosine are mediated via common pathway with activation of cAMP-PKA and inhibition of Akt. CONCLUSION: In comparison to other immunosuppressive molecules (TGF-beta and IL-10), adenosine and PGE2 are unique in their ability to inhibit the executive function of highly cytotoxic cells. High intratumor levels of adenosine and PGE2 could protect tumor from immune-mediated destruction by inactivation of the tumor infiltrating functionally active immune cells.