rho gtPaseのGTP負荷ではないが、ゲラニルガリニア化はt細胞機能を決定する

Rho Guanosine Triphosphatase（GTPase）は、細胞移動につながるシグナル伝達経路を調整します。彼らは通常、アクチンフィラメントの組織に責任を負い、アクチンヨシン収縮性と細胞体転座をサポートします。Rho GtPaseの機能は、ゲラニルゲラニルピロリン酸（GGPP）によるGTPローディングとイソプレニル化に依存します。後者の翻訳後修飾は、GGPPなどのイソプレノイドのde novo合成を防ぐ3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル-CoAレダクターゼ阻害剤（HMGCRIS）などのエージェントによって操作される場合があります。HMGCRISには抗炎症特性があり、神経炎症中の中枢神経系（CNS）を含む標的組織への炎症性免疫細胞の浸潤を大幅に減少させます。細胞イソプレノイドプールの枯渇は、標的器官の外側の抗原特異的T細胞の調節をもたらし、またこれらの細胞がCNSなどの標的臓器への移動を防ぐと考えられています。多発性硬化症の実験的自己免疫性脳炎（EAE）げっ歯類モデルにおけるHMGCRIによるin vivo治療は、活性化されたT細胞が脳内および内部の輸送に対する能力を低下させます。このプレゼンテーションは、ゼラニルガレン化が、細胞骨格組織の影響やT細胞の移動など、RHOAを介した下流イベントの基本であることを示しています。GGPPによる膜へのRhoAのテザリングは、T細胞移動に必要であり、HMGCRIがT細胞浸潤を炎症を起こしたコンパートメントに防ぐメカニズムを提供します。

Rho guanosine triphosphatases (GTPases) orchestrate signaling pathways leading to cell migration. They are typically responsible for the organization of actin filaments that support actomyosin contractility and cell-body translocation. The function of Rho GTPases depends on GTP-loading and isoprenylation by geranylgeranyl pyrophosphate (GGpp). The latter posttranslational modification may be manipulated by agents such as 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors (HMGCRIs) that prevent de novo synthesis of isoprenoids such as GGpp. HMGCRIs have anti-inflammatory properties and substantially reduce infiltration of inflammatory immune cells into target tissues, including the central nervous system (CNS) during neuroinflammation. The depletion of the cellular isoprenoid pool is believed to result in the regulation of antigen-specific T cells outside the target organ and also to prevent migration of these cells into target organs, such as the CNS. In vivo treatment with HMGCRI in the experimental autoimmune encephalitis (EAE) rodent model of multiple sclerosis reduces the capacity of activated T cells to traffic to and within the brain. This presentation shows that geranylgeranylation is fundamental for RhoA-mediated downstream events such as influencing cytoskeletal organization and the migration of T cells. Tethering of RhoA to the membrane by GGpp is necessary for T cell migration and provides a mechanism by which HMGCRI may prevent T cell infiltration into inflamed compartments.