選択された凝集阻害小分子とのアルファシヌクレイン相互作用の特性評価

140-レシドタンパク質アルファシヌクレイン（AS）は、パーキンソン病につながるイベントの分子鎖に関与しており、これは可溶性オリゴマーと不溶性線維への階層的凝集に関連しています。多くの小さな有機分子が凝集として阻害することが報告されています。ここでは、クロロゾールブラックE、コンゴレッド、ラクモイド、PCTS-CU（2+）、およびロスマリン酸との相互作用は、NMR分光法で調べられ、これらの化合物によってマスクされた配列要素として同定されます。驚くべきことに、3-18および38-51を含む残基を含む相互作用部位と同様に、等モル小分子のすべての分子について得られました：比率。より高い比率では、AS（残基2〜92）の両親媒性領域全体が影響を受け、追加の低い親和性相互作用部位の存在が明らかになります。AS変異形態のAs両親媒性領域上の高親和性相互作用部位を再配置すると、両hil領域全体の摂動が等極率ですでに得られていることがわかり、元の結合部位の特異性が高いことを示しています。CD分光法は、小分子の存在下で、AS構造が依然としてランダムコイル特性によって支配されていることを明らかにしています。最も強い効果は、芳香族システムに隣接するスルホン酸塩基を含む分子によって発揮され、しばしば対称配置で複数のコピーに存在し、これらの要素がAS固有の化学シャペロンの開発に有用であることを示唆しています。

The 140-residue protein alpha-synuclein (aS) has been implicated in the molecular chain of events leading to Parkinson's disease, which relates to the hierarchical aggregation of aS into soluble oligomers and insoluble fibrils. A number of small organic molecules have been reported to inhibit aS aggregation. Here, the interactions of chlorazole black E, Congo red, lacmoid, PcTS-Cu (2+), and rosmarinic acid with aS are examined by NMR spectroscopy to identify aS sequence elements that are masked by these compounds. Surprisingly, similar aS interaction sites, encompassing residues 3-18 and 38-51, were obtained for all molecules at equimolar small molecule:aS ratios. At higher ratios, virtually the entire amphiphilic region of aS (residues 2-92) is affected, revealing the presence of additional, lower affinity interaction sites. Upon rearranging the high-affinity interaction sites over the aS amphiphilic region in an aS mutant form, perturbations of the entire amphiphilic region were found to have already been obtained at equimolar ratios, indicating a high specificity for the original binding sites. CD spectroscopy reveals that, in the presence of the small molecules, the aS structure is still dominated by random-coil characteristics. The strongest effects are exerted by molecules that contain sulfonate groups adjacent to aromatic systems, often present in multiple copies in a symmetrical arrangement, suggesting that these elements are useful for developing an aS-specific chemical chaperone.