哺乳類の長鎖アシルCoAシンテターゼ

アシルCoAシンテターゼ酵素は、de novo脂質合成、脂肪酸異化、および膜のリモデリングに不可欠です。脂肪酸の活性化には、これらの酵素によって触媒される2段階の反応が必要です。最初のステップでは、ATPからアシルAMP中間体が形成されます。次に、AMPをCOAと交換して、活性化されたアシルCoAを生成します。この反応におけるAMPの放出は、AMP形成酵素のスーパーファミリーを定義します。脂肪酸種の炭素鎖の長さは、異なるアシルCoAシンテターゼ（ACS）の基質特異性を定義します。これに基づいて、5つのサブファミリーのACSが特徴付けられています。このレビューの目的は、12〜20炭素原子の鎖長を持つ脂肪酸を活性化する哺乳類の長鎖アシルCoAシンテターゼ（ACSL）の大ファミリーについて報告することです。代替スプライシングによって生成された5つの遺伝子といくつかのアイソフォームが特定されており、限られた情報がそれらのローカリゼーションで利用可能です。これらの膜タンパク質の構造は、哺乳類のACSLではなく解決されていませんが、その構造が決定された細菌形態との相同性は、種全体のこれらの酵素にとって重要な特定の構造的特徴を指します。細菌形態は二量体として機能し、基質特異性を決定するように見える脂肪酸ゲートドメインと呼ばれる保存された短いモチーフを持っています。さまざまなスプライスされたアイソフォームの特性評価と識別について説明し、注釈の矛盾とエラー、および細胞局在に注意を喚起します。これらの膜タンパク質は、おそらくホモおよびヘテロダイマー複合体として膜結合基質に作用しますが、しばしば単一組換えアイソフォームとして発現し、明らかにモノマーとして精製され、トリトンX-100ミセルでテストされています。このような研究は、哺乳類細胞におけるこれらの酵素の活性と異なる機能の正確な評価を提供できなかったと主張します。

Acyl-CoA synthetase enzymes are essential for de novo lipid synthesis, fatty acid catabolism, and remodeling of membranes. Activation of fatty acids requires a two-step reaction catalyzed by these enzymes. In the first step, an acyl-AMP intermediate is formed from ATP. AMP is then exchanged with CoA to produce the activated acyl-CoA. The release of AMP in this reaction defines the superfamily of AMP-forming enzymes. The length of the carbon chain of the fatty acid species defines the substrate specificity for the different acyl-CoA synthetases (ACS). On this basis, five sub-families of ACS have been characterized. The purpose of this review is to report on the large family of mammalian long-chain acyl-CoA synthetases (ACSL), which activate fatty acids with chain lengths of 12 to 20 carbon atoms. Five genes and several isoforms generated by alternative splicing have been identified and limited information is available on their localization. The structure of these membrane proteins has not been solved for the mammalian ACSLs but homology to a bacterial form, whose structure has been determined, points at specific structural features that are important for these enzymes across species. The bacterial form acts as a dimer and has a conserved short motif, called the fatty acid Gate domain, that seems to determine substrate specificity. We will discuss the characterization and identification of the different spliced isoforms, draw attention to the inconsistencies and errors in their annotations, and their cellular localizations. These membrane proteins act on membrane-bound substrates probably as homo- and as heterodimer complexes but have often been expressed as single recombinant isoforms, apparently purified as monomers and tested in Triton X-100 micelles. We will argue that such studies have failed to provide an accurate assessment of the activity and of the distinct function of these enzymes in mammalian cells.