ヒト肺癌細胞株における頻繁なBRG1/SMARCA4不活性化変異

INI1などのSWI/SNFクロマチンリモデリング複合体の成分は、ヒトがんで不活性化されているため、腫瘍抑制因子として作用します。ここでは、最も一般的な組織病理学的タイプの59の肺がん細胞株で、複合体のATPaseをコードするBrg1（Smarca4）のコーディング配列全体の突然変異をスクリーニングしました。突然変異は癌細胞株の24％で検出され、それらの多くは肺がん研究に一般的に使用されている細胞で検出されました。すべての変異はホモ接合性であり、最も予測された切り捨てタンパク質でした。変化は、小細胞肺癌（SCLC）タイプ（1/19、5％）（P <0.05;フィッシャーの正確検定）と比較して、非小細胞肺癌（NSCLC）タイプ（13/37、35％）で有意に頻繁に発生しました。BRG1変異は、KRAS、LKB1、NRAS、P16、およびP53の突然変異/欠失と共存しました。しかし、BRG1の変化は、MYC増幅がない場合に常に発生し、肺がんの発症における共通の役割を示唆しています。結論として、我々のデータは、BRG1が真正な腫瘍抑制因子であり、肺腫瘍形成の主要な要因であるということを強く支持しています。

Components of the SWI/SNF chromatin-remodeling complex, such as INI1, are inactivated in human cancer and, thus, act as tumor suppressors. Here we screened for mutations the entire coding sequence of BRG1 (SMARCA4), which encodes the ATPase of the complex, in 59 lung cancer cell lines of the most common histopathological types. Mutations were detected in 24% of the cancer cell lines, many of them in cells commonly used for lung cancer research. All mutations were homozygous and most predicted truncated proteins. The alterations were significantly more frequent in the non-small-cell lung cancer (NSCLC) type (13/37, 35%) as compared to the small-cell lung cancer (SCLC) type (1/19, 5%) (P<0.05; Fisher's Exact test) and BRG1 was the fourth most frequently altered gene in NSCLC cell lines. BRG1 mutations coexisted with mutations/deletions at KRAS, LKB1, NRAS, P16, and P53. However, alterations at BRG1 always occurred in the absence of MYC amplification, suggesting a common role in lung cancer development. In conclusion, our data strongly support that BRG1 is a bona fide tumor suppressor and a major factor in lung tumorigenesis.