薬物処分に関するフラノクマリンを含まないグレープフルーツジュースのさらなる特性：シクロスポリンを用いた研究

背景：私たちは以前、フラノクマリンを使用したGFJを使用した健康なボランティアにおけるグレープフルーツジュース（GFJ）とモデルCYP3A4基質フェロディピンの相互作用のメディエーターとして以前に確立しました。FuranocoumarinsがP糖タンパク質基質でもあるCYP3A4基質を含む薬物GFJ相互作用を媒介するかどうかは不明のままです。 目的：麻薬処理に対するフラノクマリンを含まないGFJの効果は、デュアルCYP3A4/P糖タンパク質基質シクロスポリンを使用することにより、さらに特徴付けられました。 設計：ランダム化されたクロスオーバーデザインにより、18人の健康なボランティアが240 mLオレンジジュース（コントロール）、GFJ、またはフラノクマリンを含まないGFJを含むシクロスポリン（5 mg/kg）を受けました。血液は24時間にわたって収集されました。ジュース治療は、>または= 1週間分離されました。次に、Caco-2細胞の[3H]シクロスポリン転座に対する各ジュースと精製されたフラノクマリンの希釈抽出物の効果を比較しました。 結果：曲線下の中央値（範囲）用量補正シクロスポリン領域とGFJによる最大濃度（P <OR = 0.007）。オレンジジュース[15.6（6.7-33.5）は、11.3（4.8-22.0）x 10（-3）h/lおよび3.0（1.6-5.8）と比較して、それぞれ2.4（1.1-3.1）ml（-1）と比較して]。最大濃度と端子排出の半減期に達するまでの時間の中央値は、ジュース間で有意差はありませんでした（それぞれ2-3と7-8時間; P> OR = 0.08）。ビヒクルと比較して、GFJ抽出物、オレンジジュース抽出物、および精製されたフラノクマリンは、頂端から底側への部分的に増加し、Caco-2細胞における基底外側から典型的な[3H]シクロスポリンの転座を減少させましたが、フラノクマリンを含まないGFJ抽出物は否定的な効果をもたらしました。。臨床ジュースの再分析により、ポリメトキシフラボンは、GFJではなく、オレンジジュースの候補P糖タンパク質阻害剤として特定されました。 結論：Furanocoumarinsは、少なくとも部分的には、in vivoでのシクロスポリンGFJ相互作用を媒介します。もっともらしいメカニズムには、腸内CYP3A4とP糖タンパク質の阻害が含まれます。

BACKGROUND: We previously established furanocoumarins as mediators of the interaction between grapefruit juice (GFJ) and the model CYP3A4 substrate felodipine in healthy volunteers using a GFJ devoid of furanocoumarins. It remains unclear whether furanocoumarins mediate drug-GFJ interactions involving CYP3A4 substrates that are also P-glycoprotein substrates. OBJECTIVE: The effects of furanocoumarin-free GFJ on drug disposition were further characterized by using the dual CYP3A4/P-glycoprotein substrate cyclosporine. DESIGN: By randomized crossover design, 18 healthy volunteers received cyclosporine (5 mg/kg) with 240 mL orange juice (control), GFJ, or furanocoumarin-free GFJ. Blood was collected over 24 h. Juice treatments were separated by > or = 1 wk. The effects of diluted extracts of each juice and of purified furanocoumarins on [3H]cyclosporine translocation in Caco-2 cells were then compared. RESULTS: The median (range) dose-corrected cyclosporine area under the curve and the maximum concentration with GFJ (P < or = 0.007), but not with furanocoumarin-free GFJ (P > or = 0.50), were significantly higher than those with orange juice [15.6 (6.7-33.5) compared with 11.3 (4.8-22.0) x 10(-3) h/L and 3.0 (1.6-5.8) compared with 2.4 (1.1-3.1) mL(-1), respectively]. The median time to reach maximum concentration and terminal elimination half-life were not significantly different between the juices (2-3 and 7-8 h, respectively; P > or = 0.08). Relative to vehicle, the GFJ extract, orange juice extract, and purified furanocoumarins partially increased apical-to-basolateral and decreased basolateral-to-apical [3H]cyclosporine translocation in Caco-2 cells, whereas the furanocoumarin-free GFJ extract had negligible effects. Reanalysis of the clinical juices identified polymethoxyflavones as candidate P-glycoprotein inhibitors in orange juice but not in GFJ. CONCLUSIONS: Furanocoumarins mediate, at least partially, the cyclosporine-GFJ interaction in vivo. A plausible mechanism involves the combined inhibition of enteric CYP3A4 and P-glycoprotein.