プロトンポンプ阻害剤の立体選択的性質

すべての治療剤の約半分がキラルであると推定されていますが、これらの薬物のほとんどは、ラセミ混合物の形で投与されます。つまり、そのエナンチオマーの50/50混合物です。しかし、キラリティは生物学の主な特徴の1つであり、生命に不可欠なプロセスの多くは立体選択的であり、2つのエナンチオマーが生理学的環境で互いに異なって機能する可能性があることを意味します。したがって、受容体または代謝酵素は、他の酵素を有利にするリガンド鏡像の1つを認識します。1つの例外を除いて、現在販売されているすべての販売されているプロトンポンプ阻害剤（PPI） - オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール - 胃酸関連疾患の治療のために使用されるのは、レーセミック混合物です。例外は、単一のエナンチオマー薬として開発された唯一のPPIであるオメプラゾールのS-エナンチオマーであるEsomeprazoleです。エソメプラゾール（そのアルカリ塩、例えばマグネシウムまたはナトリウム）の発達は、ラセミテートであるオメプラゾールとエソメプラゾールを明確に区別したユニークな代謝特性に基づいていました。同等の用量では、これらの特性はいくつかの臨床的利点をもたらしました。たとえば、大多数の患者ではより高い生物学的利用能、つまり広範な代謝剤（EMS;白人では97％、アジア人口では80-85％）は、不十分な代謝剤の曝露が低い（PMS;白人では3％、アジアの個体群で15〜20％）、個人間変動が低い。他方、つまり、ラセミ、PPIについては、個々のエナンチオマーの特性に関するデータが利用可能なデータがあり、したがって、ランソプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾールから単一エナンチオマー薬を開発する潜在的な利点を評価する目的で現在の文献を分析することを実施しました。。ランソプラゾールの場合、S-エナンチオマーの血漿濃度は、EMSとPMSの両方のRエナンチオマーの血漿濃度よりも低く、その結果、母集団またはEMSとPMSの間の変動は、ランソプラゾールのいずれかで減少する可能性が低い可能性があります。エナンチオマー。さらに、血漿タンパク質結合は、2つのランソプラゾールエナンチオマー間で異なります。これは、遊離Sエナンチオマーの量がRエナンチオマーの量よりも2倍高いということです。これは、エナンチオマーの総血漿濃度に見られる違いに対抗します。また、発現されたヒトシトクロムP450イソ酵素を使用した研究は、一方のエナンチオマーの代謝が他のエナンチオマーの存在によって著しく影響を受けることを示しており、単一のエナンチオマーを投与すると異なる薬物動態をもたらす可能性があります。パントプラゾールの場合、EMSの2つのエナンチオマー間の血漿濃度には無視できる違いがありますが、PMSでは違いはかなりあります。PMSとEMS間のAUCの違いはある程度減少しますが、人口の大部分では、パントプラゾールの単一のエナンチオマーでは変動と有効性は変化しません。ラベプラゾールのエナンチオマーの代謝は、ランソプラゾールのそれに匹敵する立体選択性、すなわちRエナンチオマーの曝露をEMSのS-エナンチオマーの曝露よりも優れていることを示します。単一のエナンチオマー薬の開発に適しています。さらに、ラベプラゾールエナンチオマーのキラルの安定性は、2つのエナンチオマーの混合物の非ステレオセレクトな代謝再生の影響を受けるラベプラゾールの硫化物アナログへの有意な分解のために問題になる可能性があります。結論として、エソメプラゾールとは対照的に、オメプラゾールのS-エナンチオマーは、ランソプラゾール、パントプラゾール、またはラベプラゾールのエナンチオマーのいずれかを発症する際に臨床的な利点が予想される場合は最小限に抑えられます。

It is estimated that about half of all therapeutic agents are chiral, but most of these drugs are administered in the form of the racemic mixture, i.e. a 50/50 mixture of its enantiomers. However, chirality is one of the main features of biology, and many of the processes essential for life are stereoselective, implying that two enantiomers may work differently from each other in a physiological environment. Thus, receptors or metabolizing enzymes would recognize one of the ligand enantiomers in favour of the other. With one exception, all presently marketed proton pump inhibitors (PPIs)--omeprazole, lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole--used for the treatment of gastric acid-related diseases are racemic mixtures. The exception is esomeprazole, the S-enantiomer of omeprazole, which is the only PPI developed as a single enantiomer drug. The development of esomeprazole (an alkaline salt thereof, e.g. magnesium or sodium) was based on unique metabolic properties that clearly differentiated esomeprazole from omeprazole, the racemate. At comparable doses, these properties led to several clinical advantages, for example higher bioavailability in the majority of patients, i.e. the extensive metabolizers (EMs; 97% in Caucasian and 80-85% in Asian populations), lower exposure in poor metabolizers (PMs; 3% in Caucasian and 15-20% in Asian populations) and lower interindividual variation. For the other, i.e. racemic, PPIs there are some data available on the characteristics of the individual enantiomers, and we have therefore undertaken to analyse the current literature with the purpose of evaluating the potential benefits of developing single enantiomer drugs from lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole. For lansoprazole, the plasma concentrations of the S-enantiomer are lower than those of the R-enantiomer in both EMs and PMs, and, consequently, the variability in the population or between EMs and PMs is not likely to decrease with either of the lansoprazole enantiomers. Furthermore, plasma protein binding differs between the two lansoprazole enantiomers, in that the amount of the free S-enantiomer is two-fold higher than that of the R-enantiomer. This will counteract the difference seen in total plasma concentrations of the enantiomers. Also, studies using expressed human cytochrome P450 isoenzymes show that the metabolism of one enantiomer is significantly affected by the presence of the other, which is likely to result in different pharmacokinetics when administering a single enantiomer. For pantoprazole, there is a negligible difference in plasma concentrations between the two enantiomers in EMs, while the difference is substantial in PMs. The difference in AUC between PMs and EMs would decrease to some extent, but in the majority of the population the variability and efficacy would not be altered with a single enantiomer of pantoprazole. The metabolism of the enantiomers of rabeprazole displays stereoselectivity comparable to that of lansoprazole, i.e. the exposure of the R-enantiomer is higher than that of the S-enantiomer in EMs as well as in PMs, which, by analogy to lansoprazole, makes them less suitable for development of a single enantiomer drug. Furthermore, the chiral stability of the rabeprazole enantiomers may be an issue because of significant degradation of rabeprazole to its sulfide analogue, which is subject to non-stereoselective metabolic regeneration of a mixture of the two enantiomers. In conclusion, in contrast to esomeprazole, the S-enantiomer of omeprazole, minimal if any clinical advantages would be expected in developing any of the enantiomers of lansoprazole, pantoprazole, or rabeprazole as compared with their racemates.