NF-Kappabは、HIF-1alphaの転写調節を通じて、生来の免疫を低酸素反応に結び付けます

低酸素反応は、周囲酸素 (O2) の低下によって引き起こされ (参考文献 1)、低酸素誘導性転写因子 1 (HIF-1) によって制御される古代のストレス反応です。HIF-1 のαサブユニットは正常酸素状態では急速に分解されますが、O2 が低下すると安定化します。O2 依存性分解ドメインを標的とする依存性プロリルヒドロキシラーゼ (PHD) が阻害されます。したがって、エネルギー代謝と血管新生に関与する遺伝子を制御するHIF-1αの量は、翻訳後に調節されます。もう 1 つの古代のストレス応答は、いくつかの転写因子によって制御される自然免疫応答であり、その中で NF-κB が中心的な役割を果たしています。NF-κB の活性化は、感染や炎症に応答した IκB 阻害剤のリン酸化誘導分解に必要な IκB キナーゼ (IKK)、主に IKK-β によって制御されます。IKK-β は、その活性化を減弱させる PHD が阻害されると、低酸素細胞培養において適度に活性化されます。しかし、NF-kappaB と HIF-1alpha の関係を定義することはわかりにくいことがわかっています。in vitro システムを使用して、HIF-1 α が NF-kappaB を活性化すること、NF-kappaB が HIF-1 α 転写を制御すること、および HIF-1 α の活性化が NF-kappaB の阻害と同時に起こる可能性があることが報告されました。今回我々は、さまざまな細胞型でIKK-βを欠損したマウスを用いて、NF-κBがHIF-1αの重要な転写活性化因子であり、培養マウスの低酸素下でのHIF-1αタンパク質の蓄積には基礎的なNF-κB活性が必要であることを示す。低酸素動物の細胞、肝臓および脳の中に存在します。IKK-ベータ欠損は、血管内皮増殖因子を含むHIF-1アルファ標的遺伝子の誘導不全を引き起こします。IKK-ベータは、細菌感染を起こしているマクロファージにおけるHIF-1アルファの蓄積にも不可欠です。したがって、IKK-ベータは低酸素応答に対する重要な生理学的寄与因子であり、自然免疫や炎症と関連しています。

The hypoxic response is an ancient stress response triggered by low ambient oxygen (O2) (ref. 1) and controlled by hypoxia-inducible transcription factor-1 (HIF-1), whose alpha subunit is rapidly degraded under normoxia but stabilized when O2-dependent prolyl hydroxylases (PHDs) that target its O2-dependent degradation domain are inhibited. Thus, the amount of HIF-1alpha, which controls genes involved in energy metabolism and angiogenesis, is regulated post-translationally. Another ancient stress response is the innate immune response, regulated by several transcription factors, among which NF-kappaB plays a central role. NF-kappaB activation is controlled by IkappaB kinases (IKK), mainly IKK-beta, needed for phosphorylation-induced degradation of IkappaB inhibitors in response to infection and inflammation. IKK-beta is modestly activated in hypoxic cell cultures when PHDs that attenuate its activation are inhibited. However, defining the relationship between NF-kappaB and HIF-1alpha has proven elusive. Using in vitro systems, it was reported that HIF-1alpha activates NF-kappaB, that NF-kappaB controls HIF-1alpha transcription and that HIF-1alpha activation may be concurrent with inhibition of NF-kappaB. Here we show, with the use of mice lacking IKK-beta in different cell types, that NF-kappaB is a critical transcriptional activator of HIF-1alpha and that basal NF-kappaB activity is required for HIF-1alpha protein accumulation under hypoxia in cultured cells and in the liver and brain of hypoxic animals. IKK-beta deficiency results in defective induction of HIF-1alpha target genes including vascular endothelial growth factor. IKK-beta is also essential for HIF-1alpha accumulation in macrophages experiencing a bacterial infection. Hence, IKK-beta is an important physiological contributor to the hypoxic response, linking it to innate immunity and inflammation.