シス調節モジュールの機能的保存とその転写出力の研究

背景：シス調節モジュール（CRM）は、ターゲット遺伝子を囲む明確なゲノム領域であり、プロモーターを独立して転写を駆動することができます。CRMの活性化は、転写因子（TFS）の特定の組み合わせの結合によって制御されます。特定のCRMによって媒介される転写出力を予測できれば、それは非常に有益です。同等の利益は、特定の組織または状況での発現のドライバーとして特定のCRMをシリコで特定することです。最近開発された生化学モデリングアプローチを拡張して、両方の予測タスクを管理します。TFSのセット、タンパク質濃度、および推定CRMの各TFSの位置と結合強度を考えると、モデルは遺伝子の転写出力を予測します。私たちのアプローチは、モデルへの入力として遺伝子近くの領域の予測されるTF結合部位を使用し、既知の速度に最も密接に一致する予測転写速度を生成する領域を検索することにより、調節CRMの位置を予測します。 結果：ここでは、EVE遺伝子MSE2を調節するCRMSの1つの例でモデルの能力を示します。D. MelanogasterのMSE2で訓練されたモデルは、他の7つのショウジョウバエ種のイブ遺伝子の周囲の配列に適用されました。このモデルは、私たちが調べる8つのショウジョウバエ種のうち6種の正しいMSE2位置と出力を正常に予測します。 結論：モデルは、D。Melanogasterから他のショウジョウバエ種に一般化することができ、それらの種のMSE2の位置と転写出力を正確に予測することができます。ただし、他のゲノム領域がMSE2であると誤って予測するため、現在のモデルはゲノム全体のCRMスキャナーとして機能するほど専用ではないことも示しています。

BACKGROUND: Cis-regulatory modules (CRMs) are distinct, genomic regions surrounding the target gene that can independently activate the promoter to drive transcription. The activation of a CRM is controlled by the binding of a certain combination of transcription factors (TFs). It would be of great benefit if the transcriptional output mediated by a specific CRM could be predicted. Of equal benefit would be identifying in silico a specific CRM as the driver of the expression in a specific tissue or situation. We extend a recently developed biochemical modeling approach to manage both prediction tasks. Given a set of TFs, their protein concentrations, and the positions and binding strengths of each of the TFs in a putative CRM, the model predicts the transcriptional output of the gene. Our approach predicts the location of the regulating CRM by using predicted TF binding sites in regions near the gene as input to the model and searching for the region that yields a predicted transcription rate most closely matching the known rate. RESULTS: Here we show the ability of the model on the example of one of the CRMs regulating the eve gene, MSE2. A model trained on the MSE2 in D. melanogaster was applied to the surrounding sequence of the eve gene in seven other Drosophila species. The model successfully predicts the correct MSE2 location and output in six out of eight Drosophila species we examine. CONCLUSION: The model is able to generalize from D. melanogaster to other Drosophila species and accurately predicts the location and transcriptional output of MSE2 in those species. However, we also show that the current model is not specific enough to function as a genome-wide CRM scanner, because it incorrectly predicts other genomic regions to be MSE2s.