PTENハプロインスフリンは、高悪性度星状細胞腫の形成を加速します

私たちは以前、マウスにおけるNF1およびp53腫瘍抑制遺伝子の中枢神経系（CNS）の不活性化が、低悪性度から高悪性度の進行性星状細胞腫の発生をもたらすことを報告しました。腫瘍が高グレードを達成すると、それらは頻繁にAkt活性化を伴います。これは、ヒトの高悪性度神経膠腫におけるPTEN変異の頻繁な関連を連想させます。本研究では、NF1/P53星状細胞腫モデルにPTENのCNSヘテロ接合性を導入しました。結果として生じるマウスは、罹患率、生存率の短縮、および高悪性度の星状細胞腫の完全な浸透度を促進しました。PTENはグレード3星状細胞腫の形成を加速したのに対し、PTENヘテロ接合性とAKT活性化の喪失は、グレード4腫瘍への進行と一致しました。これらのデータは、各PTEN対立遺伝子の連続した喪失が、それぞれ高悪性度星状細胞腫のde novo形成と膠芽腫への進行に寄与し、したがって原発性膠芽腫の病因に関する洞察を提供する可能性があることを示唆しています。症候性Pten欠損変異体の脳における電子的に移動する神経幹/前駆細胞系統の存在は、これらの腫瘍が幹/前駆細胞から生じる可能性があるという概念を支持します。

We previously reported that central nervous system (CNS) inactivation of Nf1 and p53 tumor suppressor genes in mice results in the development of low-grade to high-grade progressive astrocytomas. When the tumors achieve high grade, they are frequently accompanied by Akt activation, reminiscent of the frequent association of PTEN mutations in human high-grade glioma. In the present study, we introduced CNS heterozygosity of Pten into the Nf1/p53 astrocytoma model. Resulting mice had accelerated morbidity, shortened survival, and full penetrance of high-grade astrocytomas. Haploinsufficiency of Pten accelerated formation of grade 3 astrocytomas, whereas loss of Pten heterozygosity and Akt activation coincided with progression into grade 4 tumors. These data suggest that successive loss of each Pten allele may contribute to de novo formation of high-grade astrocytoma and progression into glioblastoma, respectively, thus providing insight into the etiology of primary glioblastoma. The presence of ectopically migrating neural stem/progenitor lineage cells in presymptomatic Pten-deficient mutant brains supports the notion that these tumors may arise from stem/progenitor cells.