性決定には、特定のSOX9エンハンサーに対するSRYとSF1の相乗作用が含まれます

哺乳類Y染色体は、単一の遺伝子SRYの作用の結果として支配的な男性の決定要因として作用します。SRYは、性決定における役割は、初期の二極性性腺からの卵巣の発達ではなく精巣を開始することです。これは、セルトーリ細胞の分化をサポート細胞前駆体からトリガーすることにより、そうでなければ卵胞細胞を与えます。関連する常染色体遺伝子Sox9は、マウスとヒトの機能喪失変異から、セルトリ細胞分化に不可欠であることも知られています。さらに、XX gonadでの異常な発現は、SRYの非存在下で男性の発達につながる可能性があります。これらの遺伝データは、SRY発現が始まった直後にSox9がSertoli細胞前駆体で上方制御されているという発見とともに、SRYがSRYによって直接調節できるという提案につながりました。ただし、SRYアクションがSOX9発現に影響を与える可能性のあるメカニズムは理解されていません。ここでは、SRYがマウスのSox9 gonad特異的エンハンサー内の複数の元素に結合し、孤児核核受容体である遺伝子NR5A1（SF1）によってエンコードされたステロイド産因子1（SF1）とともにそうすることを示します。突然変異、同時トランスフェクション、性反転研究はすべて、SF1とSRYがSOX9を協調的にアップレギュレートし、SF1とともにSTOX9を協調的に上方制御する、拡張機能を維持するために独自の発現を維持するのを助けるために、SF1とともに協調的に上方制御するフィードフォワード、自己強化経路を示しています。SRYは停止しました。私たちの結果は、性別の決定とそれらがどのように進化したかを調節する分子メカニズムのさらなる特性評価と、性の逆転の場合にどのように失敗したかを可能にします。

The mammalian Y chromosome acts as a dominant male determinant as a result of the action of a single gene, Sry, whose role in sex determination is to initiate testis rather than ovary development from early bipotential gonads. It does so by triggering the differentiation of Sertoli cells from supporting cell precursors, which would otherwise give follicle cells. The related autosomal gene Sox9 is also known from loss-of-function mutations in mice and humans to be essential for Sertoli cell differentiation; moreover, its abnormal expression in an XX gonad can lead to male development in the absence of Sry. These genetic data, together with the finding that Sox9 is upregulated in Sertoli cell precursors just after SRY expression begins, has led to the proposal that Sox9 could be directly regulated by SRY. However, the mechanism by which SRY action might affect Sox9 expression was not understood. Here we show that SRY binds to multiple elements within a Sox9 gonad-specific enhancer in mice, and that it does so along with steroidogenic factor 1 (SF1, encoded by the gene Nr5a1 (Sf1)), an orphan nuclear receptor. Mutation, co-transfection and sex-reversal studies all point to a feedforward, self-reinforcing pathway in which SF1 and SRY cooperatively upregulate Sox9 and then, together with SF1, SOX9 also binds to the enhancer to help maintain its own expression after that of SRY has ceased. Our results open up the field, permitting further characterization of the molecular mechanisms regulating sex determination and how they have evolved, as well as how they fail in cases of sex reversal.