Mondoaによるグルコース検知：MLX複合体：ヘキソキナーゼの役割とチオレドキシン相互作用タンパク質発現の直接的な調節

グルコースは基本的な代謝物ですが、細胞外グルコース濃度の変化に細胞を感知して反応する方法は完全には理解されていません。最近、Mondoa：MLX二量体転写因子が解糖を直接調節することを報告しました。この記事では、Mondoa：MLX複合体がグルコース状態を感知して応答するのに広い役割を果たしているかどうかを検討します。潜在状態では、Mondoa：MLX複合体はミトコンドリアの外側膜に局在しますが、ミトコンドリアと核の間のシャトルです。Mondoa：MLX複合体がグルコースと2-デオキシグルコース（2-dg）に応答して核に蓄積することを示します。さらに、Mondoa：MLXの核局在は、ヘキソキナーゼの酵素活性に依存しています。これらの酵素は、グルコースのグルコース-6-リン酸（G6P）への変換を触媒します。これは、解糖経路の最初のステップです。一緒に、これらの発見は、Mondoa：MLXが細胞内G6P濃度を監視し、この重要な代謝物のレベルが増加すると核に移行することを示唆しています。転写プロファイリング実験は、2-dg誘発転写シグネチャの75％以上にMondoaが必要であることを示しています。チオレドキシン相互作用タンパク質（TXNIP）を、直接およびグルコース制御されたMondoa：MLX転写標的として特定します。さらに、Mondoa：MLX複合体は、TXNIPの調節を介して、グルコース取り込みの強力な負の調節因子です。これらの研究は、細胞外グルコース濃度と末梢グルコース取り込みの変化に対する適応転写反応におけるMONDOA：MLX複合体の重要な役割を示唆しています。

Glucose is a fundamental metabolite, yet how cells sense and respond to changes in extracellular glucose concentration is not completely understood. We recently reported that the MondoA:Mlx dimeric transcription factor directly regulates glycolysis. In this article, we consider whether MondoA:Mlx complexes have a broader role in sensing and responding to glucose status. In their latent state, MondoA:Mlx complexes localize to the outer mitochondrial membrane, yet shuttle between the mitochondria and the nucleus. We show that MondoA:Mlx complexes accumulate in the nucleus in response to glucose and 2-deoxyglucose (2-DG). Furthermore, nuclear localization of MondoA:Mlx depends on the enzymatic activity of hexokinases. These enzymes catalyze conversion of glucose to glucose-6-phosphate (G6P), which is the first step in the glycolytic pathway. Together, these findings suggest that MondoA:Mlx monitors intracellular G6P concentration and translocates to the nucleus when levels of this key metabolite increase. Transcriptional profiling experiments demonstrate that MondoA is required for >75% of the 2-DG-induced transcription signature. We identify thioredoxin-interacting protein (TXNIP) as a direct and glucose-regulated MondoA:Mlx transcriptional target. Furthermore, MondoA:Mlx complexes, via their regulation of TXNIP, are potent negative regulators of glucose uptake. These studies suggest a key role for MondoA:Mlx complexes in the adaptive transcriptional response to changes in extracellular glucose concentration and peripheral glucose uptake.