CD25指向の組換え免疫毒素投与後のin vivoでのヒトFOXP3+ CD4 T細胞の部分的な減少

自己タンパク質に対する耐性の調節とT細胞応答の抑制は、一部はCD25+ CD4+ T調節（TREG）細胞の活性に起因しています。さらに、TREG細胞は、養子免疫療法の抗腫瘍有効性を阻害し、前臨床モデルでの積極的な免疫化アプローチを阻害する可能性があります。ヒト末梢血単核細胞からTreg細胞を潜在的に抗腫瘍反応を強化するために選択的に排除するために、CD25指向の免疫毒素RFT5-SMPT-DGAのTreg細胞枯渇能力を評価しました。前臨床研究では、ヒト末梢血単核細胞とRFT5-SMPT-DGAとのインキュベーションは、in vitroでCD25+、FOXP3発現CD4+ T細胞のレベルの部分的な減少を媒介しました。転移性黒色腫の6人の患者へのRFT5-SMPT-DGAの投与により、in vivoでのCD25-High CD4 T細胞の数が一時的ではあるが堅牢な減少を誘導しました（ナディールでの97.5％の平均減少; 69.4 +/- 12.4細胞/ミロルから1.7 + +1.7 +/-0.3セル/マイクロール）。FOXP3 +CD4 T細胞数の減少はあまり包括的ではありませんでした（Nadirでの71.3％の平均減少; 66.6 +/- 16.5細胞/マイクロールから14.2 +/- 3.9細胞/TL）。これにより、in vivoで安定した数のCD25（低/否定）FOXP3+ CD4+ T細胞の選択的持続性が生じました。どの患者でも客観的な抗腫瘍反応は見られませんでした。我々の結果は、CD25指向のRFT5-SMPT-DGA免疫毒素が、in vitroおよびin vivoでのTreg細胞の頻度と数の減少を媒介できることを示しており、in vivoでヒトTreg細胞の包括的な根絶が必要になる可能性があることを示唆しています。CD25の高レベルと低レベルの両方を発現するFOXP3+ CD4+ T細胞を標的と排除します。

The regulation of tolerance to self-proteins and the suppression of T-cell responses have in part been attributed to the activity of CD25+CD4+ T regulatory (Treg) cells. Further, Treg cells can inhibit the antitumor effectiveness of adoptive immunotherapy and active immunization approaches in preclinical models. In an effort to selectively eliminate Treg cells from human peripheral blood mononuclear cell to potentially bolster antitumor responses, we have evaluated the Treg-cell depleting capacity of the CD25-directed immunotoxin, RFT5-SMPT-dgA. In preclinical studies, incubation of human peripheral blood mononuclear cell with RFT5-SMPT-dgA mediated a partial reduction in the levels of CD25+, Foxp3-expressing CD4+ T cells in vitro. Administration of RFT5-SMPT-dgA to 6 patients with metastatic melanoma induced a transient but robust reduction in the number of CD25high CD4 T cells in vivo (a 97.5% mean reduction at nadir; from 69.4 +/- 12.4 cells/miroL to 1.7 +/- 0.3 cells/microL). The reduction in FOXP3+ CD4 T-cell number was less comprehensive (a 71.3% mean reduction at nadir; from 66.6 +/- 16.5 cells/microL to 14.2 +/- 3.9 cells/tL). This resulted in the selective persistence of a stable number of CD25(low/neg) FOXP3+ CD4+ T cells in vivo. No objective antitumor responses were seen in any patient. Our results indicate that the CD25-directed, RFT5-SMPT-dgA immunotoxin can mediate a transient, partial reduction in Treg-cell frequency and number in vitro and in vivo and suggest that comprehensive eradication of human Treg cells in vivo may require the ability to target and eliminate FOXP3+ CD4+ T cells expressing both high and low levels of CD25.