ZEB1とmiR-200ファミリーのメンバーとの間の相互抑制は、癌細胞へのEMTと浸潤を促進します

胚プログラム「上皮間葉移行」（EMT）は、悪性腫瘍の進行を促進すると考えられています。転写リプレッサー亜鉛フィンガーE-Box Binding Homeobox 1（ZEB1）は、さまざまなヒト腫瘍におけるEMTの重要な誘導剤であり、最近腫瘍細胞の浸潤と転移を促進することが示されました。ここでは、ZEB1がMICRONA-200ファミリーメンバーmiR-141およびmiR-200Cの転写を直接抑制し、膵臓、結腸直腸、乳癌細胞の上皮分化を強く活性化することを報告します。特に、成長因子ベータ2とZEB1を変換するEMTアクティベーターは、これらのマイクロRNAによってダウンレギュレートされた主要なターゲットです。これらの結果は、ZEB1がEMTを安定させ、癌細胞の浸潤を促進するマイクロRNAを介したフィードフォワードループをトリガーすることを示しています。あるいは、環境トリガーに応じて、このループは上皮分化を切り替えて誘導する可能性があり、したがって、多くのヒト癌で観察される強力な腫瘍内の不均一性を説明します。

The embryonic programme 'epithelial-mesenchymal transition' (EMT) is thought to promote malignant tumour progression. The transcriptional repressor zinc-finger E-box binding homeobox 1 (ZEB1) is a crucial inducer of EMT in various human tumours, and was recently shown to promote invasion and metastasis of tumour cells. Here, we report that ZEB1 directly suppresses transcription of microRNA-200 family members miR-141 and miR-200c, which strongly activate epithelial differentiation in pancreatic, colorectal and breast cancer cells. Notably, the EMT activators transforming growth factor beta2 and ZEB1 are the predominant targets downregulated by these microRNAs. These results indicate that ZEB1 triggers an microRNA-mediated feedforward loop that stabilizes EMT and promotes invasion of cancer cells. Alternatively, depending on the environmental trigger, this loop might switch and induce epithelial differentiation, and thus explain the strong intratumorous heterogeneity observed in many human cancers.