ヒト腫瘍由来のエキソソームは、NKG2Dの下降変調を減少させます

NKG2Dは、NK、NKT、CD8（+）、およびGammadelta（+）T細胞の活性化受容体であり、癌の異常な喪失は免疫回避の重要なメカニズムです。可溶性NKG2Dリガンドと腫瘍から発せられるTGFBETA1などの成長因子は、NKG2D発現をダウンレギュレーションするメカニズムです。それにより、癌はリンパ球がそれらを認識して破壊する能力を損ないます。この研究では、癌細胞に由来するエキソソームがNKG2DおよびTGFBETA1のリガンドを発現し、CD8（+）TおよびNK細胞NKG2D発現およびNKG2D依存性機能に対するそのようなエキソソームの影響を調査することを示しています。in vitroでさまざまな癌細胞株によって産生されるエキソソーム、または中皮腫患者の胸水から分離されたエキソソームは、NK細胞およびCD8（+）T細胞による表面NKG2D発現のダウンレギュレーションを引き起こしました。この減少は急速で持続し、エキソソームとNK細胞またはCD8（+）T細胞間の直接的な相互作用に起因しました。他のマーカー（CD4、CD8、CD56、CD16、CD94、またはCD69）は変更されておらず、応答の選択性と非活性性を示しています。エキソソームNKG2Dリガンドは、NKG2Dのダウンモジュレーションが雲母特異的ABの存在下でわずかに減衰したため、この効果の部分的に関与しました。対照的に、TGFBETA1-中和ABはNKG2Dダウンモジュレーションを強く廃止し、エキソソーム的に発現したTGFBETAを主要なメカニズムとして示唆しています。リンパ球エフェクター機能は、腫瘍エキソソームによる前処理により損なわれました。これらの細胞は、IFN-GAMMAのNKG2D依存性産生が不十分であり、NKG2D依存性殺害機能が不十分であるためです。この低反応性は、NKG2Dの強力な誘導者であるIL-15の存在下でも明らかでした。私たちのデータは、NKG2Dが癌におけるエキソソーム媒介免疫回避の生理学的標的である可能性が高いことを示しています。

NKG2D is an activating receptor for NK, NKT, CD8(+), and gammadelta(+) T cells, whose aberrant loss in cancer is a key mechanism of immune evasion. Soluble NKG2D ligands and growth factors, such as TGFbeta1 emanating from tumors, are mechanisms for down-regulating NKG2D expression. Cancers thereby impair the capacity of lymphocytes to recognize and destroy them. In this study, we show that exosomes derived from cancer cells express ligands for NKG2D and express TGFbeta1, and we investigate the impact of such exosomes on CD8(+) T and NK cell NKG2D expression and on NKG2D-dependent functions. Exosomes produced by various cancer cell lines in vitro, or isolated from pleural effusions of mesothelioma patients triggered down-regulation of surface NKG2D expression by NK cells and CD8(+) T cells. This decrease was rapid, sustained, and resulted from direct interactions between exosomes and NK cells or CD8(+) T cells. Other markers (CD4, CD8, CD56, CD16, CD94, or CD69) remained unchanged, indicating the selectivity and nonactivatory nature of the response. Exosomal NKG2D ligands were partially responsible for this effect, as down-modulation of NKG2D was slightly attenuated in the presence of MICA-specific Ab. In contrast, TGFbeta1-neutralizing Ab strongly abrogated NKG2D down-modulation, suggesting exosomally expressed TGFbeta as the principal mechanism. Lymphocyte effector function was impaired by pretreatment with tumor exosomes, as these cells exhibited poor NKG2D-dependent production of IFN-gamma and poor NKG2D-dependent killing function. This hyporesponsiveness was evident even in the presence of IL-15, a strong inducer of NKG2D. Our data show that NKG2D is a likely physiological target for exosome-mediated immune evasion in cancer.