Rho GtPaseエフェクターの立体構造安定化による化学阻害

小型GTP結合タンパク質のRhoファミリーは、多数の下流エフェクターを活性化し、細胞運動性、膜輸送、細胞極性、遺伝子転写、およびマイトーシスなど、さまざまな生物学的プロセスに関与する可能性があります。Rho GTPaseの下流の個々のエフェクタータンパク質の特定の小分子阻害剤は、これらのプロセスへの特定のエフェクターの寄与を解明するための強力なツールです。この章では、Rhoエフェクターおよび足場タンパク質神経系wiskott-Aldrich症候群タンパク質（N-WASP）の化学阻害剤の同定、およびその新規作用メカニズムの発見、N-WASPのネイティブ自己阻害の立体化の安定化について説明します。他のいくつかのRho GTPaseエフェクターが自己阻害によって調節されているため、この調節メカニズムを小分子によってどのように搾取して、他のRho GTPaseエフェクターの高度に特異的な阻害剤を開発できるかについて説明します。この概念は、RAC/CDC42エフェクターP21活性化キナーゼ（PAK1）およびRhoエフェクター哺乳類の薄症関連フォルミン（MDIA1）で説明します。

The Rho family of small GTP-binding proteins can activate a large number of downstream effectors and participate in a wide variety of biological processes, including cell motility, membrane trafficking, cell polarity, gene transcription, and mitosis. Specific small-molecule inhibitors of individual effector proteins downstream of Rho GTPases would be powerful tools to elucidate the contributions of particular effectors to these processes. In this chapter we describe the identification of a chemical inhibitor of a Rho effector and scaffolding protein neural-Wiskott-Aldrich syndrome protein (N-WASP), and the discovery of its novel mechanism of action, stabilization of N-WASP's native autoinhibited conformation. Inasmuch as several other Rho GTPase effectors are regulated by autoinhibition, we discuss how this regulatory mechanism could be exploited by small molecules to develop highly specific inhibitors of other Rho GTPase effectors. We illustrate this concept with the Rac/Cdc42 effector p21-activated kinase (Pak1) and the Rho effector mammalian diaphanous-related formin (mDia1).