セピアプテリンレダクターゼ欠乏症の2人のギリシャの兄弟

背景：セピアプテリンレダクターゼ（SR）欠乏は、神経伝達物質代謝のまれな遺伝性障害です。これまでのところ、25件未満の症例が文献で説明されています。 方法：SR欠乏症の診断を受けた2人のギリシャの兄弟の臨床歴と広範な脳脊髄液（CSF）と尿検査について説明します。診断は、培養された線維芽細胞における酵素活性測定および突然変異分析によって確認されました。 結果：両方の患者は、進行性および複雑なL-DOPA応答性運動障害に苦しんでいました。非常に低い濃度の神経伝達物質代謝産物ホモバニリ酸（HVA）、5-ヒドロキシインドラ酢酸（5-HIAA）および3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルエチレングリコール（MHPG）がCSFで観察されました。CSFネオプテリンとビオプテリン濃度は1つのケースでのみ異常でしたが、どちらの場合もセピアプテリン濃度は異常に高く、5-ヒドロキシトリプトファンは検出できませんでした。どちらの場合も、HVA、5-HIAA、およびバニリルマンデル酸（VMA）の尿濃度が減少しました。両方の患者は、原発性皮膚線維芽細胞で検出可能なSR酵素活性を持たず、ゲノムDNAの分析とともに、SPR遺伝子の読み取りフレームに早期停止コドンを導入する同じホモ接合点突然変異が明らかになりました（変異対立遺伝子K251X）。 結論：我々の症例は、HVAおよび5-HIAA分析を除いて、ネオプテリンとビオプテリンだけではなく、CSFにおけるセピアプテリンの特定の定量化がSR欠乏症の最終診断に不可欠であることを示しています。さらに、神経伝達物質代謝産物の尿濃度は、SR欠乏症で異常である可能性があり、CSF分析が実行される前にSR欠乏の初期兆候を提供する可能性があります。私たちの症例では、L-DOPAによる治療に対するSR欠損患者の既知の印象的な有益な反応が再び示されています。

BACKGROUND: Sepiapterin reductase (SR) deficiency is a rare inherited disorder of neurotransmitter metabolism; less than 25 cases have been described in the literature so far. METHODS: We describe the clinical history and extensive cerebrospinal fluid (CSF) and urine examination of two Greek siblings with the diagnosis of SR deficiency. The diagnosis was confirmed by enzyme activity measurement in cultured fibroblasts and by mutation analysis. RESULTS: Both patients suffered from a progressive and complex L-dopa responsive movement disorder. Very low concentrations of the neurotransmitter metabolites homovanillic acid (HVA), 5-hydroxyindolacetic acid (5-HIAA) and 3-methoxy-4-hydroxyphenylethyleneglycol (MHPG) were observed in CSF. CSF neopterin and biopterin concentrations were abnormal in one case only, whereas in both cases sepiapterin concentrations were abnormally high and 5-hydroxytryptophan was undetectable. Urine concentrations of HVA, 5-HIAA and vanillyl mandelic acid (VMA) were decreased in both cases. Both patients had no detectable SR enzyme activity in primary dermal fibroblasts, and upon analysis of genomic DNA revealed the same homozygous point mutation introducing a premature stop codon into the reading frame of the SPR gene (mutant allele K251X). CONCLUSIONS: Our cases illustrate that, apart from HVA and 5-HIAA analysis, the specific quantification of sepiapterin in CSF, rather than neopterin and biopterin alone, is crucial to the final diagnosis of SR deficiency. In addition, urinary concentrations of neurotransmitter metabolites may be abnormal in SR deficiency and may provide an initial indication of SR deficiency before CSF analysis is performed. The known, impressive beneficial response of SR deficient patients to treatment with L-dopa, is illustrated again in our cases.