ハロファントリン - フェリプロトポルフィリンIXの結晶構造とアリールメタノール抗マラリア薬の作用メカニズム

抗マラリア薬ハロファントリンとフェリップロトポルフィリンIX（Fe（III）PPIX）の間に形成された複合体の結晶構造は、単結晶X線の回折によって決定されています。この構造は、ポルフィリン上のフェナントレン環のPIスタッキングに加えて、ハロファントリンがアルコール機能を通じてFe（III）中心に調整することを示しています。Fe（III）-O結合の長さは、アルコール調整グループではなく、アルコキシドと一致しています。鉄ポルフィリンは5つの座標とモノマーです。アセトニトリル溶液中のハロファントリン塩基を添加する際のFe（III）PPIXの電子スペクトルの変化は、同じ溶媒中のキニジン遊離塩基の添加時に観察されたものとほぼ同じです。これは、相同結合を示唆しています。この相同性に基づいて、キニジン、キニーネ、9-エピキニン、9-エピキニジンのFe（III）PPIX複合体の分子力学モデリングは、抗マラリ活性キニジンとキニンが、プロトン化キンリジン橋間の塩分塩橋間の形成の形成を可能にする立体構造を容易に採用できることを示唆しています。三次アミノ群と非プロトン化ヘムプロピオン酸群。一方、非アクティブなエピマー9-エピキニジンと9エピキニンは、このような塩橋の形成に対応するために高エネルギーの立体構造を採用する必要があります。塩橋の形成は、ヘム解毒経路中に形成されたヘモゾイン前駆体二量体の形成を中断し、2つの活性異性体の強力な活性を説明する可能性があることを提案します。

The crystal structure of the complex formed between the antimalarial drug halofantrine and ferriprotoporphyrin IX (Fe(III)PPIX) has been determined by single crystal X-ray diffraction. The structure shows that halofantrine coordinates to the Fe(III) center through its alcohol functionality in addition to pi-stacking of the phenanthrene ring over the porphyrin. The length of the Fe(III)-O bond is consistent with an alkoxide and not an alcohol coordinating group. The iron porphyrin is five coordinate and monomeric. Changes in the electronic spectrum of Fe(III)PPIX upon addition of halofantrine base in acetonitrile solution are almost identical to those observed upon addition of quinidine free base in the same solvent. This suggests homologous binding. Molecular mechanics modeling of Fe(III)PPIX complexes of quinidine, quinine, 9-epiquinine and 9-epiquinidine based on this homology suggests that the antimalarially active quinidine and quinine can readily adopt conformations that permit formation of an intramolecular salt bridge between the protonated quinuclidine tertiary amino group and unprotonated heme propionate group, while the inactive epimers 9-epiquinidine and 9-epiquinine have to adopt high energy conformations in order to accommodate such salt bridge formation. We propose that salt bridge formation may interrupt formation of the hemozoin precursor dimer formed during the heme detoxification pathway and so account for the strong activity of the two active isomers.