炎症性腸疾患における粘膜恒常性の維持における接合接着分子Aのユニークな役割

背景と目的：接合部接着分子A（JAM-A）は、緊密な接合部に局在し、組織への白血球の移動を制御します。しかし、炎症性腸疾患（IBD）におけるその機能的役割は未開拓です。 方法：コントロール、クローン病（CD）、および潰瘍性大腸炎（UC）組織標本は、JAM-A発現のために研究されました。また、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）を与えられたマウスの結腸も研究されました。野生型およびJAM-A（ - / - ）、TIE-2-CRE-JAM-A（ - / - ）（内皮/造血特異的ジャム不活性化）マウスをDSSに対する感受性について研究しました。疾患活動性と結腸炎症は、疾患活動性指数の組織学と内視鏡検査を使用して評価され、粘膜サイトカインは酵素結合免疫吸着アッセイによって測定されました。JAM-A機能は、上皮細胞のRNAサイレンシングによって調査され、アポトーシスが測定されました。 結果：CDとUCの両方で、および実験的大腸炎では、上皮障害の喪失はありません。JAM-Aの削除は、減量、疾患活動性指数、組織学的および内視鏡の重症度、および著しく高い死亡率によって評価されるDSS大腸炎に対する感受性の劇的な増加をもたらします。これは、TIE-2-CRE-JAM-A（ - / - ）マウスは野生型動物よりもDSS大腸炎の影響を受けにくいため、内皮または造血コンパートメントにJAM-Aが存在しないことによって引き起こされません。JAM-A（ - / - ）マウスは、腸の透過性と炎症性サイトカイン産生の増加を示し、上皮アポトーシスを顕著にしました。腸上皮細胞におけるJAM-Aのサイレンシングは、in vitroで透過性の増加をもたらしました。 結論：我々の結果は、上皮バリア機能の完全性と透過性を調節することにより、粘膜恒常性の制御におけるJAM-Aの非冗長で斬新な役割を示しています。

BACKGROUND & AIMS: Junctional adhesion molecule-A (JAM-A) is localized at the tight junctions and controls leukocyte migration into the tissues. However, its functional role in inflammatory bowel disease (IBD) is unexplored. METHODS: Control, Crohn's disease (CD), and ulcerative colitis (UC) tissue specimens were studied for JAM-A expression, as well as the colon of mice given dextran sodium sulfate (DSS). Wild-type and JAM-A(-/-), Tie-2-Cre-JAM-A(-/-) (endothelial/hematopoietic-specific JAM inactivation) mice were studied for susceptibility to DSS. Disease activity and colonic inflammation were assessed using a disease activity index histology and endoscopy, and mucosal cytokines were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. JAM-A function was investigated by RNA silencing in epithelial cells, and apoptosis was measured. RESULTS: In both CD and UC, as well as in experimental colitis, there is a loss of epithelial but not endothelial JAM-A expression. Deletion of JAM-A results in a dramatic increase in susceptibility to DSS colitis, as assessed by weight loss, disease activity index, histologic and endoscopic severity, and strikingly high mortality rates. This is not caused by the absence of JAM-A in the endothelial or hematopoietic compartments because Tie-2-Cre-JAM-A(-/-) mice are no more susceptible to DSS colitis than wild-type animals. JAM-A(-/-) mice displayed increased intestinal permeability and inflammatory cytokine production, and marked epithelial apoptosis. Silencing of JAM-A in intestinal epithelial cells resulted in increased permeability in vitro. CONCLUSIONS: Our results show a nonredundant and novel role of JAM-A in controlling mucosal homeostasis by regulating the integrity and permeability of epithelial barrier function.