ヒトDSPP遺伝子の正常な変動と疾患の原因となる変異の包括的な分析

9つの象牙質異形成（DD）（タイプII）および象牙質形成不完全（タイプIIおよびIII）患者/家族内で、7つはDSPP遺伝子の約2 kBのコーディングリピートドメイン内で4つのネット-1欠失のうち1つを持っています。患者はスプライスサイト変異を持っています。すべてのフレームシフト変異は、通常のDSPPおよび/または他の分泌マトリックスタンパク質の処理を妨げる可能性のある長い疎水性アミノ酸リピートを備えた、高度に可溶性のDSPPタンパク質をタンパク質に変化させると予測されています。以前に報告されたすべてのミスセンス、ナンセンス、およびスプライスサイトDSPP変異（すべてエクソン2および3に関連する）は、シグナルペプチド処理の破壊および/または関連する生化学的イベントの破壊により、ドミナント表現型をもたらすことを提案します。処理。これにより、ヘテロ接合ヌルDSPP（ - /+）マウスの正常な表現型と一致して、現在知られているヒト疾患表現型の支配的な形態がもたらされます。188人の正常なヒト染色体の研究では、20のスリップ複製インデルイベントと37の主にCからTへの遷移SNPを含む、異常な変化率を備えた過可視DSPPリピートドメインが明らかになりました。原始9ベーセペア（BP）DNAリピートで最も頻繁な遷移はセンスストランドCPG部位であり、CPNPG（CAG）遷移は2番目に頻繁なSNPでした。ゲノムDNAのビーズル酸塩シーケンスは、DSPP繰り返しが両方のモチーフでメチル化できることを示しました。これは、植物や一部の動物のように、人間がいくつかのCPNPG配列をメチル化することを示唆しています。地理的に多様な人々からの非常に多様なDSPP遺伝子の37のハプロタイプの分析は、それが人間の移動研究における有用な常染色体マーカーである可能性があることを示唆しています。

Within nine dentin dysplasia (DD) (type II) and dentinogenesis imperfecta (type II and III) patient/families, seven have 1 of 4 net -1 deletions within the approximately 2-kb coding repeat domain of the DSPP gene while the remaining two patients have splice-site mutations. All frameshift mutations are predicted to change the highly soluble DSPP protein into proteins with long hydrophobic amino acid repeats that could interfere with processing of normal DSPP and/or other secreted matrix proteins. We propose that all previously reported missense, nonsense, and splice-site DSPP mutations (all associated with exons 2 and 3) result in dominant phenotypes due to disruption of signal peptide-processing and/or related biochemical events that also result in interference with protein processing. This would bring the currently known dominant forms of the human disease phenotype in agreement with the normal phenotype of the heterozygous null Dspp (-/+) mice. A study of 188 normal human chromosomes revealed a hypervariable DSPP repeat domain with extraordinary rates of change including 20 slip-replication indel events and 37 predominantly C-to-T transition SNPs. The most frequent transition in the primordial 9-basepair (bp) DNA repeat was a sense-strand CpG site while a CpNpG (CAG) transition was the second most frequent SNP. Bisulfite-sequencing of genomic DNA showed that the DSPP repeat can be methylated at both motifs. This suggests that, like plants and some animals, humans methylate some CpNpG sequences. Analysis of 37 haplotypes of the highly variable DSPP gene from geographically diverse people suggests it may be a useful autosomal marker in human migration studies.