フェレットにおける、強力で選択的なニューロキニン-1受容体拮抗薬であるカソピタントの薬物動態と脳の浸透

新規のニューロキニン（NK）-1受容体拮抗薬カソピタント[1-ピペリジンカルボキサミド、4-（4-アセチル-1-ピペラジニル）-N-（（1R）-1-（3,5-bis）の薬物動態と脳の浸透。トリフルオロメチル）フェニル）エチル）-2-（4-フルオロ-2-メチルフェニル）-N-メチル - （2R、4S） - ;GW679769]はフェレットで検査されました。フェレットは、ヒトに象徴を誘導することが認識されているすべてのスペクトルのエージェントに応答することが知られており、フェレットのシスプラチン誘発性発現モデルは、カソピタントの抗効率性を確立するために使用されています。単一のi.p.フェレットに投与して、カソピタントは急速に吸収され、血漿と脳濃度は2時間後にほぼ等しくなりました。[（14）c]カソピタントの単回投与後のフェレット脳に存在する主要な放射性成分は、親化合物であり、放射能の約76％を占めています。[（14）c]カソピタントの投与後の脳組織に存在する主要な代謝物は、ヒドロキシル化カソピタント（M1）およびM1代謝物（M2）の対応するケトン産物であり、脳の放射能の約19および3％を占めていました。それぞれ抽出物。3つの分子はすべて、フェレット脳皮質NK-1に対して比較的類似した効力を示し、フェレットのカソピタントの薬理学的活性は、親化合物、および酸化的代謝物に大きく起因することを示唆しています。カソピタントはオンダンセトロンと組み合わせて投与されることを目的としているため、フェレットでこの組み合わせで治療的相乗効果が観察されているため、薬物相互作用研究が実施されました。併用用量の追加の薬力学的利益は、いずれの薬剤の薬物動態の変化のためではなく、2つの薬物の薬理作用の相補的なメカニズムの結果である可能性があります。

The pharmacokinetics and brain penetration of the novel neurokinin (NK)-1 receptor antagonist casopitant [1-piperidinecarboxamide, 4-(4-acetyl-1-piperazinyl)-N-((1R)-1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethyl)-2-(4-fluoro-2-methylphenyl)-N-methyl-, (2R,4S)-; GW679769] were examined in ferrets. The ferret is known to respond to the full spectrum of agents recognized to induce emesis in humans, and the cisplatin-induced emesis models in the ferret have been used to establish the antiemetic potential of casopitant. Following single i.p. dosing to the ferret, casopitant was rapidly absorbed, with plasma and brain concentrations being approximately equal at 2 h postdose. The predominant radioactive component present in the ferret brain after a single dose of [(14)C]casopitant was parent compound, accounting for approximately 76% of the radioactivity. The major metabolites present in brain tissue following administration of [(14)C]casopitant were hydroxylated casopitant (M1) and the corresponding ketone product of the M1 metabolite (M2), which accounted for approximately 19 and 3% of the radioactivity in the brain extracts, respectively. All three molecules had relatively similar potency against ferret brain cortical NK-1, suggesting that the pharmacologic activity of casopitant in the ferret is largely attributable to parent compound and, to a lesser extent, to its oxidative metabolites. Because casopitant is intended to be administered in combination with ondansetron and because therapeutic synergy has been observed with this combination in the ferret, a drug interaction study was conducted. The additional pharmacodynamic benefit of the combination dose was not because of an alteration in the pharmacokinetics of either agent but is likely the result of the complementary mechanisms of pharmacologic action of the two drugs.