ケモカイン受容体CXCR6とそのリガンドCXCL16は癌腫で発現し、増殖を阻害します

ケモカイン受容体CXCR6とそのリガンドCXCL16は炎症に関与しています。これまでのところ、それらはそれぞれ主にT細胞とマクロファージで発現することが知られていました。ただし、170のヒト原発性乳腺癌のすべてで、およびマイクロアレイ分析によってテストされた8つのヒト乳がん細胞株すべてで同様のレベルで両方を検出しました。発現は、逆転写-PCRによって、および細胞株についても蛍光活性化細胞選別分析によって確認されました。CXCR6およびCXCL16は、いくつかのマウスおよびヒト乳房、結腸、および膵臓癌細胞株でも検出されました。CXCL16は、可溶性ケモカインを切断できる膜貫通タンパク質です。膜貫通型は、癌細胞の表面に存在します。驚くべきことに、CXCR6またはCXCL16のいずれかの抑制により、in vitroおよびin vivoでの増殖が大幅に強化され、その相互作用が増殖を阻害することを示しています。この概念は、抑制性抗体を使用して、CXCL16をまれなCXCL16陰性細胞株に導入することにより検証されました。この効果は、G（I）タンパク質阻害剤毒素によってブロックされたため、Gタンパク質共役受容体CXCR6によって媒介されました。対照的に、可溶性CXCL16ケモカインは増殖を促進し、これもCXCR6によって媒介されましたが、G（I）タンパク質を介したものではありませんでした。CXCR6とCXCL16の両方が、成長の優位性を獲得し、腫瘍の進行中に選択する必要があるため、すべての乳腺癌によって発現されることは顕著です。これは、腫瘍形成における未知の重要な役割を示唆しています。おそらくマクロファージ由来のプロテアーゼは、抑制性膜貫通CXCL16を刺激性ケモカインに変換する可能性があります。

The chemokine receptor CXCR6 and its ligand CXCL16 are involved in inflammation. Thus far, they were known to be expressed mainly by T cells and macrophages, respectively. However, we detected both in all of 170 human primary mammary carcinomas and at similar levels in all 8 human mammary carcinoma cell lines tested by microarray analysis. Expression was confirmed by reverse transcription-PCR and for the cell lines also by fluorescence-activated cell sorting analysis. CXCR6 and CXCL16 were also detected in several mouse and human mammary, colon, and pancreatic carcinoma cell lines. CXCL16 is a transmembrane protein from which the soluble chemokine can be cleaved off. The transmembrane form is present on the surface of the carcinoma cells. Surprisingly, suppression of either CXCR6 or CXCL16 led to greatly enhanced proliferation in vitro as well as in vivo, indicating that their interaction inhibits proliferation. This notion was verified using inhibitory antibodies and by introduction of CXCL16 into a rare CXCL16-negative cell line. The effect was mediated by the G protein-coupled receptor CXCR6 because it was blocked by the G(i) protein inhibitor pertussis toxin. In contrast, the soluble CXCL16 chemokine enhanced proliferation, and this was also mediated by CXCR6 but not via G(i) protein. It is remarkable that both CXCR6 and CXCL16 are expressed by all mammary carcinomas because cells that lose either acquire a growth advantage and should be selected during tumor progression. This suggests an unknown important role in tumor formation. Proteases, possibly macrophage derived, might convert inhibitory transmembrane CXCL16 into the stimulatory chemokine.