ペルオキシソームABCトランスポーターの発現に対する食事性多価不飽和脂肪酸の効果

ABCD遺伝子によってエンコードされたペルオキシソームABCトランスポーターは、ペルオキシソームマトリックスでの特定の脂肪酸の輸入に関与すると考えられています。ABCD1欠乏症は、飽和した非常に長鎖脂肪酸（VLCFA）の蓄積を特徴とする最も頻繁なペルオキシソーム障害であるX連鎖副腎皮膚酸化症（X-ALD）に関連しています。ABCD2（ABCD1の最も近いホモログ）およびABCD3は、ABCD1との部分的な機能的冗長性を持つことが示されています。過剰発現した場合にのみ、VLCFAの蓄積を補うことができます。他の脂質、たとえば多価不飽和脂肪酸（PUFA）は、それぞれABCD2およびABCD3遺伝子産物の候補基質であるALDRPおよびPMP70の可能性があるはずです。さらに、遺伝子発現の既知の調節因子であるPUFAは、ABCD遺伝子の強力な誘導を表す可能性があります。この仮説をテストするために、n-3欠損ラットの同腹仔は、n-3欠損食またはn-3脂肪酸またはn-3脂肪酸のユニークな供給源としてALA（α-リノレン酸、18：3N-3）を含む平衡化された食事を受けました。2つの異なる用量でのALA Plus DHA（Docosahexaeno酸、22：6N-3）。副腎、脳、肝臓におけるペルオキシソームABCトランスポーターとペルオキシソームアシルCoAオキシダーゼ遺伝子1（ACOX1）の発現を分析しました。食事が何であれ、副腎や脳の遺伝子発現に違いは観察されませんでした。ただし、ABCD2およびABCD3遺伝子の肝発現レベルは、ALAダイエットまたはDHA補充食を与えられたラットよりも、N-3欠損ラットの方が有意に高いことがわかりました。これには、肝脂肪酸組成の重要な変化が伴いました。要約すると、ABCD2およびABCD3の肝発現はABCD1およびABCD4の発現ではないようです。この違いは、ペルオキシソームABCトランスポーターの基質特異性と、PUFA代謝におけるABCD2およびABCD3の特定の関与に関連する可能性があります。

Peroxisomal ABC transporters encoded by the ABCD genes are thought to participate in the import of specific fatty acids in the peroxisomal matrix. ABCD1 deficiency is associated with X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD), the most frequent peroxisomal disorder which is characterized by the accumulation of saturated very-long-chain fatty acids (VLCFA). ABCD2 (the closest homolog of ABCD1) and ABCD3 have been shown to have partial functional redundancy with ABCD1; only when overexpressed, they can compensate for VLCFA accumulation. Other lipids, for instance polyunsaturated fatty acids (PUFA), should be possible candidate substrates for the ABCD2 and ABCD3 gene products, ALDRP and PMP70 respectively. Moreover, PUFA, which are known regulators of gene expression, could therefore represent potent inducers of the ABCD genes. To test this hypothesis, littermates of n-3-deficient rats were subjected to an n-3-deficient diet or equilibrated diets containing ALA (alpha-linolenic acid, 18:3n-3) as unique source of n-3 fatty acids or ALA plus DHA (docosahexaenoic acid, 22:6n-3) at two different doses. We analyzed the expression of peroxisomal ABC transporters and of the peroxisomal acyl-CoA oxidase gene 1 (Acox1) in adrenals, brain and liver. Whatever the diet, we did not observe any difference in gene expression in adrenals and brain. However, the hepatic expression level of Abcd2 and Abcd3 genes was found to be significantly higher in the n-3-deficient rats than in the rats fed the ALA diet or the DHA supplemented diets. This was accompanied by important changes in hepatic fatty acid composition. In summary, the hepatic expression of Abcd2 and Abcd3 but not of Abcd1 and Abcd4 appears to be highly sensitive towards dietary PUFA. This difference could be linked to the substrate specificity of the peroxisomal ABC transporters and a specific involvement of Abcd2 and Abcd3 in PUFA metabolism.