ReparixinによるCXCR2の治療阻害は、マウスの急性肺損傷を減衰させる

背景と目的：急性肺損傷（ALI）は、救急医療における大きな課題のままです。好中球とケモカインの両方が、ALIの発達における重要な成分として提案されています。好中球の主なケモカイン受容体はCXCR2であり、好中球の動員と血管透過性を調節しますが、ALIのALIまたは動物モデルで効果的であることが示されている小分子CXCR2阻害剤は実証されていません。in vivoにおけるCXCR2阻害剤のレパリキシンの機能的関連性を調査するために、リポ多糖（LPS）の吸入または酸の浸透のいずれかによって誘導されるALIの2つのモデルにその効果を決定しました。 実験的アプローチ：マウスの2つのALIモデルでは、エヴァンスブルーによる血管透過性を測定し、フローサイトメトリーによって肺血管系、間質、および空域への好中球の動員を評価しました。 主要な結果：クレマスター筋の微小循環におけるCXCL1誘発性白血球停止の減少により、CXCR2の薬理学的阻害は、特異性を示すロイコトリエンB4（LTB4）に応じて逮捕に影響しませんでした。Reparixin（15マイクログG（-1））は、LPS誘発ALIのモデルで肺の好中球の動員を約50％減少させました。高用量では、好中球の動員の追加の減少は提供されませんでした。この用量は、間質性コンパートメントにおける好中球の蓄積とLPS誘発ALIの血管透過性も減少させました。さらに、レパリキシンの予防的および治療的適用の両方がガス交換を改善し、酸誘発ALIの臨床的に関連するモデルで好中球の動員と血管透過性を低下させました。 結論と意味：非競争力のあるアロステリックCXCR2阻害剤であるReparixinは、好中球の動員と血管透過性を減らすことによりALIを減衰させます。

BACKGROUND AND PURPOSE: Acute lung injury (ALI) remains a major challenge in critical care medicine. Both neutrophils and chemokines have been proposed as key components in the development of ALI. The main chemokine receptor on neutrophils is CXCR2, which regulates neutrophil recruitment and vascular permeability, but no small molecule CXCR2 inhibitor has been demonstrated to be effective in ALI or animal models of ALI. To investigate the functional relevance of the CXCR2 inhibitor Reparixin in vivo, we determined its effects in two models of ALI, induced by either lipopolysaccharide (LPS) inhalation or acid instillation. EXPERIMENTAL APPROACH: In two ALI models in mice, we measured vascular permeability by Evans blue and evaluated neutrophil recruitment into the lung vasculature, interstitium and airspace by flow cytometry. KEY RESULTS: Pharmacological inhibition of CXCR2 by Reparixin reduced CXCL1-induced leukocyte arrest in the microcirculation of the cremaster muscle, but did not influence arrest in response to leukotriene B4 (LTB4) demonstrating specificity. Reparixin (15 microg g(-1)) reduced neutrophil recruitment in the lung by approximately 50% in a model of LPS-induced ALI. A higher dose did not provide additional reduction of neutrophil recruitment. This dose also reduced accumulation of neutrophils in the interstitial compartment and vascular permeability in LPS-induced ALI. Furthermore, both prophylactic and therapeutic application of Reparixin improved gas exchange, and reduced neutrophil recruitment and vascular permeability in a clinically relevant model of acid-induced ALI. CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: Reparixin, a non-competitive allosteric CXCR2 inhibitor attenuates ALI by reducing neutrophil recruitment and vascular permeability.