活性核受容体は、高度に相関したAF-2ドメインの動きを示します

核受容体リガンド結合ドメイン（LBD）は、リガンド結合イベントを保存された活性化関数-2（AF-2）表面に補充することにより、リガンド結合イベントを遺伝子発現の変化に変換します。ほとんどの核内受容体LBDはホモまたはヘテロダイマーを形成しますが、ヒト核受容体妊娠X受容体（PXR）はユニークで必須のホモダイマーを形成し、レチノイドX受容体（RXR）を使用して機能的なヘテロテトラマーに組み立てることが提案されています。AF-2から30 Aに位置するホモディマーインターフェイスが、この臨界表面で機能に影響する方法は不明のままです。さまざまなオリゴマー化状態でPXRで20〜30 nsの分子動力学シミュレーションを使用することにより、PXR-RXRヘテロテトラマー、特にAF-2ドメインを作成する4つのヘリックスで非常に高度な相関運動が観察されました。そのような相関の機能は、転写コアクチベーターに結合する準備ができている「活性能力可能な」受容体複合体を作成することである可能性があります。実際、追加のシミュレーションで、他のオーファンまたはステロイドの核受容体を含む活性対応受容体複合体も、高度に相関したAF-2ドメインの動きを示すことを発見しました。さらに、核内受容体LBDを介してAF-2表面に長距離運動を伝達するメカニズムを提案します。まとめると、我々の発見は、LBD足場内の長距離動きが、コアクチベーターに結合する準備ができているモバイルAF-2状態を促進することにより、核内受容体機能にとって重要であることを示しています。

Nuclear receptor ligand binding domains (LBDs) convert ligand binding events into changes in gene expression by recruiting transcriptional coregulators to a conserved activation function-2 (AF-2) surface. While most nuclear receptor LBDs form homo- or heterodimers, the human nuclear receptor pregnane X receptor (PXR) forms a unique and essential homodimer and is proposed to assemble into a functional heterotetramer with the retinoid X receptor (RXR). How the homodimer interface, which is located 30 A from the AF-2, would affect function at this critical surface has remained unclear. By using 20- to 30-ns molecular dynamics simulations on PXR in various oligomerization states, we observed a remarkably high degree of correlated motion in the PXR-RXR heterotetramer, most notably in the four helices that create the AF-2 domain. The function of such correlation may be to create "active-capable" receptor complexes that are ready to bind to transcriptional coactivators. Indeed, we found in additional simulations that active-capable receptor complexes involving other orphan or steroid nuclear receptors also exhibit highly correlated AF-2 domain motions. We further propose a mechanism for the transmission of long-range motions through the nuclear receptor LBD to the AF-2 surface. Taken together, our findings indicate that long-range motions within the LBD scaffold are critical to nuclear receptor function by promoting a mobile AF-2 state ready to bind coactivators.