カフェインの主要な代謝物であるパラクシンチンは、リアノジン受容体チャネルの刺激を介してドーパミン作動性細胞死に対する保護を提供します

疫学的証拠は、カフェインまたはその代謝産物が、おそらくドーパミン作動性ニューロンを保護することにより、パーキンソン病を発症するリスクを低下させることを示唆していますが、根本的なメカニズムは明確に理解されていません。ここでは、カフェインの主要な代謝産物であるパラキサンチン（PX; 1、7-ジメチルキサンチン）が、選択的ドーパミン作動性細胞死の培養システムにおける神経変性とシナプス機能の喪失に対して強く保護していることを示しています。対照的に、カフェイン自体は限界保護のみを提供しました。PXの生存効果は、ドーパミン作動性ニューロンに非常に特異的であり、グリア細胞株由来の神経栄養因子（GDNF）とは無関係でした。それにもかかわらず、PXは、最初に成熟したドーパミン作動性ニューロンを救助する可能性があり、その後GDNFを奪われました。PXの保護効果は、アデノシン受容体の遮断または細胞内cAMPレベルの上昇によって媒介されませんでした。これは、メチルキサンチン誘導体に典型的な2つの薬理学的効果です。代わりに、網膜小胞体リアノジン受容体（RYR）チャネルの活性化を介した遊離細胞質カルシウムの中程度の増加に起因していました。これらの観察と一致して、PXおよびRYRの優先アゴニストであるリアノジンは、ミトコンドリア毒素誘発ドーパミン作動性細胞死の無関係なパラダイムで保護されていました。結論として、我々のデータは、PXが病気のドーパミン作動性ニューロンの神経保護の可能性を持っていることを示唆しています。

Epidemiological evidence suggests that caffeine or its metabolites reduce the risk of developing Parkinson's disease, possibly by protecting dopaminergic neurons, but the underlying mechanism is not clearly understood. Here, we show that the primary metabolite of caffeine, paraxanthine (PX; 1, 7-dimethylxanthine), was strongly protective against neurodegeneration and loss of synaptic function in a culture system of selective dopaminergic cell death. In contrast, caffeine itself afforded only marginal protection. The survival effect of PX was highly specific to dopaminergic neurons and independent of glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF). Nevertheless, PX had the potential to rescue dopaminergic neurons that had matured initially with and were then deprived of GDNF. The protective effect of PX was not mediated by blockade of adenosine receptors or by elevation of intracellular cAMP levels, two pharmacological effects typical of methylxanthine derivatives. Instead, it was attributable to a moderate increase in free cytosolic calcium via the activation of reticulum endoplasmic ryanodine receptor (RyR) channels. Consistent with these observations, PX and also ryanodine, the preferential agonist of RyRs, were protective in an unrelated paradigm of mitochondrial toxin-induced dopaminergic cell death. In conclusion, our data suggest that PX has a neuroprotective potential for diseased dopaminergic neurons.