Von Hippel-Lindau遺伝子状態と血管内皮成長因子に対する反応転移性透明細胞腎細胞癌の標的療法

目的：Von Hippel-Lindau（VHL）遺伝子は、腎細胞癌において（突然変異またはプロモーター高メチル化により）不活性化されることがよくありますが、治療結果との関係は不明です。 材料と方法：血管内皮成長因子標的療法を受けた利用可能なベースライン腫瘍サンプルを有する転移性透明細胞腎細胞癌の患者が分析に含まれていました。患者の特徴、VHL遺伝子の状態、および臨床結果が記録されました。私たちの主なエンドポイントは、VHLの不活性化に関連して反応率をテストすることでした。VHLステータスに関連した無増悪生存と全生存期間を二次エンドポイントとして調査しました。 結果：合計123人の患者が評価可能でした。反応率、無増悪生存期間の中央値、全生存期間の中央値は、それぞれ37％（95％CI 28-46）、10.8（95％CI 7.7-14.8）および29.8（CIは推定されていない）月でした。VHLの不活性化の患者は、野生型VHL（P = 0.34）の患者に対して41％対31％の反応率がありました。機能変異が喪失した患者（フレームシフト、ナンセンス、スプライス、およびフレーム内の削除/挿入）は、野生型VHL（P = 0.04）で52％の反応率に対して31％でした。多変量解析では、関数変異の喪失の存在は、反応の改善に関連する独立した予後因子のままでした。無増悪の生存と全生存率は、VHLの状態に基づいて有意な差はありませんでした。 結論：私たちの知る限り、これは、転移性腎細胞癌における血管内皮成長因子標的剤の結果に対するVHLの不活性化の影響を調査する最大の分析です。VHLの不活性化患者の血管内皮成長因子標的剤に対する統計的に有意な増加は見られませんでした。機能変異の喪失により、反応が大きい患者の集団が特定されました。ダウンストリームマーカーの調査が進行中です。

PURPOSE: The von Hippel-Lindau (VHL) gene is often inactivated (by mutation or promoter hypermethylation) in renal cell carcinoma but the relation to therapeutic outcome is unclear. MATERIALS AND METHODS: Patients with metastatic clear cell renal cell carcinoma with available baseline tumor samples who received vascular endothelial growth factor targeted therapy were included in analysis. Patient characteristics, VHL gene status and clinical outcome were documented. Our primary end point was to test for response rate in relation to VHL inactivation. Progression-free survival and overall survival in relation to VHL status were investigated as secondary end points. RESULTS: A total of 123 patients were evaluable. Response rate, median progression-free survival and median overall survival were 37% (95% CI 28-46), 10.8 (95% CI 7.7-14.8) and 29.8 (CI not estimable) months, respectively. Patients with VHL inactivation had a response rate of 41% vs 31% for those with wild-type VHL (p = 0.34). Patients with loss of function mutations (frameshift, nonsense, splice and in-frame deletions/insertions) had a 52% response rate vs 31% with wild-type VHL (p = 0.04). On multivariate analysis the presence of a loss of function mutation remained an independent prognostic factor associated with improved response. Progression-free survival and overall survival were not significantly different based on VHL status. CONCLUSIONS: To our knowledge this is the largest analysis investigating the impact of VHL inactivation on the outcome of vascular endothelial growth factor targeted agents in metastatic renal cell carcinoma. We did not find a statistically significant increase in response to vascular endothelial growth factor targeted agents in patients with VHL inactivation. Loss of function mutations identified a population of patients with a greater response. Investigation of downstream markers is under way.