ADAM10は、胸腺細胞の発達中のノッチのタンパク質分解活性化に不可欠です

Notchシグナル伝達経路は、Tリンパ球の発達に重要な役割を果たすことが示されています。Notchの活性化には、全長膜結合型からノッチを転写活性細胞内断片に変換する連続的なタンパク質分解切断が必要です。ショウジョウバエでの研究は、クズバニオン（Kuz）が、そのリガンドデルタに結合する際に細胞外S2部位の酵素切断の原因であることを示しました。アダムファミリーメタロプロテアーゼのメンバーであるディスインテグリンとメタロプロテアーゼ（Adam）10とAdam17の両方が、哺乳類のNotchを活性化する際にKuzの哺乳類のカウンターパートとして示されています。ここでは、胸腺細胞の発達中にNotchシグナル伝達でADAM10の機能を調査しました。マウス胸腺細胞におけるADAM10遺伝子の条件付き破壊により、Notch1のt系統特異的破壊について以前に記載された表現型と同様の発達欠陥が生じることを示しています。さらに、NOTCH1とその下流の標的遺伝子の活性化がADAM10欠損胸腺細胞で損なわれていることを示しています。私たちの研究は、胸腺細胞の発達中のNotch1の活性化におけるADAM10のT細胞固有の役割を示しています。

Notch signaling pathway has been shown to play essential roles in T lymphocyte development. Activation of Notch requires a sequential proteolytic cleavage, which converts Notch from the full-length membrane-bound form to a transcriptionally active intracellular fragment. Studies in Drosophila showed that Kuzbanian (Kuz) is responsible for the enzymatic cleavage of extracellular S2 site upon Notch binding to its ligand Delta. Both a disintegrin and metalloprotease (ADAM) 10 and ADAM17, members of the ADAM family metalloproteases, have been indicated as the mammalian counterpart of Kuz in activating Notch in mammals. Here, we investigated functions of ADAM10 in Notch signaling during thymocyte development. We show that conditional disruption of the Adam10 gene in mouse thymocytes results in a developmental defect similar to the phenotypes previously described for T lineage-specific disruption of Notch1. We further show that the activation of Notch1 and its downstream target genes Deltex-1 and Pre-Ta are impaired in Adam10-deficient thymocytes. Our study demonstrates a T cell intrinsic role for Adam10 in activation of Notch1 during thymocyte development.