Rhox5 Homeobox遺伝子のエピジェネティックな調節と下流のターゲット

X染色体上のRhox Homeobox遺伝子クラスターの発見は、哺乳類の生殖プロセスの調節における新しい眺めを開きます。マウスでは、このクラスターは、生殖組織で選択的に発現する30を超える遺伝子で構成されています。Rhox遺伝子のサブセットはアンドロゲンであり、ARは出生後および成体セルトリ細胞で調節されているため、精子形成中にアンドロゲン依存のステップを媒介する候補になります。これらのアンドロゲン/AR調節遺伝子の最も特徴づけられているのは、Rhox遺伝子クラスターの設立メンバーであるRhox5（PEM）です。マウスにおけるrhox5の標的削除は、生殖細胞アポトーシスの増加と精子数の減少と運動性の低下による男性の存在性を引き起こします。マイクロアレイ分析により、セルトリ細胞でRhox5によって調節されるさまざまな遺伝子が特定されました。そのうちの1つは、以前は脳の発達に関与していたことが知られていたアポトーシス促進分子である腫瘍抑制因子UNC5Cです。UNC5Cの標的削除は、出生後および成体の精巣の生殖細胞アポトーシスの減少を引き起こし、それが精子形成にも役割を果たし、Rhox5がUNC5Cをダウンレギュレートすることにより生殖細胞の生存を促進するモデルを支持することを示しています。Rhox5には、異なる発現パターンを持つ2つの独立して調節されたプロモーターがあります。これら2つのプロモーターのユニークな組織特異的および発達的に調節された転写パターンは、DNAメチル化によって制御されるようです。両方のプロモーターは、それらが発現していない組織でメチル化されており、DNAメチル化が不適切な細胞型および組織でRhox5発現を抑制するのに役立つことを示唆しています。要約すると、Rhox遺伝子クラスターは、配偶子形成およびその他の生殖の他の側面を調節するための強力な候補である多数の転写因子をコードするエピジェネティックに調節された遺伝子のセットです。

The discovery of the Rhox homeobox gene cluster on the X chromosome opens up new vistas in the regulation of reproductive processes in mammals. In mice, this cluster comprises more than 30 genes that are selectively expressed in reproductive tissues. A subset of Rhox genes are androgen and AR regulated in postnatal and adult Sertoli cells, making them candidates to mediate androgen-dependent steps during spermatogenesis. The best characterized of these androgen/AR-regulated genes is Rhox5 (Pem), the founding member of the Rhox gene cluster. Targeted deletion of Rhox5 in mice causes male subfertility marked by increased germ-cell apoptosis and decreased sperm count and motility. Microarray analyses identified a wide variety of genes regulated by Rhox5 in Sertoli cells. One of them is the tumour suppressor UNC5C, a pro-apoptotic molecule previously only known to be involved in brain development. Targeted deletion of Unc5c causes decreased germ-cell apoptosis in postnatal and adult testes, indicating that it also has a role in spermatogenesis and supporting a model in which Rhox5 promotes germ-cell survival by downregulating Unc5c. Rhox5 has two independently regulated promoters that have distinct expression patterns. The unique tissue-specific and developmentally regulated transcription pattern of these two promoters appear to be controlled by DNA methylation. Both promoters are methylated in tissues in which they are not expressed, suggesting that DNA methylation serves to repress Rhox5 expression in inappropriate cell types and tissues. In summary, the Rhox gene cluster is an epigenetically regulated set of genes encoding a large number of transcription factors that are strong candidates to regulate gametogenesis and other aspects of reproduction.