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我々は、微生物叢転写因子（MITF）および上流の刺激因子2（USF2）がそれぞれ、その阻害剤ヒスチジントライアドヌクレオチド結合1（HINT-1）およびリシル-TRNAシンテターゼ（LYSRS）とともに複合体を形成することを以前に発見しました。さらに、我々は、以前にLysrsによって合成されることが示されていたジヌクレオチドジアデノシン四リン酸（AP（4）A）がHINT-1に結合し、その結果、転写因子が抑制から放出されることを示しました。したがって、転写活性はAP（4）Aによって調節され、AP（4）Aがこの文脈で2番目のメッセンジャーであることを示唆しています。AP（4）Aがセカンドメッセンジャーとして明確に確立されるには、代謝酵素の存在を含むいくつかの基準を満たす必要があります。いくつかの酵素がAP（4）Aを加水分解できるため、ここで「Nudix」タイプ2遺伝子産物、AP（4）Aヒドロラーゼがマスト細胞の免疫学的活性化後のAP（4）Aの責任を負っているという証拠を提供しました。。AP（4）Aヒドロラーゼのノックダウンは、AP（4）A蓄積を調節し、MITFおよびUSF2標的遺伝子の発現の変化をもたらしました。さらに、我々の観察結果は、遺伝子調節におけるAP（4）Aヒドロラーゼの関与は、マスト細胞専用の現象ではなく、ベータアゴプロテレノールで活性化された心臓細胞にも見られることを実証しました。したがって、AP（4）Aを遺伝子発現の調節におけるセカンドメッセンジャーとして確立する具体的な証拠を提供しました。
我々は、微生物叢転写因子（MITF）および上流の刺激因子2（USF2）がそれぞれ、その阻害剤ヒスチジントライアドヌクレオチド結合1（HINT-1）およびリシル-TRNAシンテターゼ（LYSRS）とともに複合体を形成することを以前に発見しました。さらに、我々は、以前にLysrsによって合成されることが示されていたジヌクレオチドジアデノシン四リン酸（AP（4）A）がHINT-1に結合し、その結果、転写因子が抑制から放出されることを示しました。したがって、転写活性はAP（4）Aによって調節され、AP（4）Aがこの文脈で2番目のメッセンジャーであることを示唆しています。AP（4）Aがセカンドメッセンジャーとして明確に確立されるには、代謝酵素の存在を含むいくつかの基準を満たす必要があります。いくつかの酵素がAP（4）Aを加水分解できるため、ここで「Nudix」タイプ2遺伝子産物、AP（4）Aヒドロラーゼがマスト細胞の免疫学的活性化後のAP（4）Aの責任を負っているという証拠を提供しました。。AP（4）Aヒドロラーゼのノックダウンは、AP（4）A蓄積を調節し、MITFおよびUSF2標的遺伝子の発現の変化をもたらしました。さらに、我々の観察結果は、遺伝子調節におけるAP（4）Aヒドロラーゼの関与は、マスト細胞専用の現象ではなく、ベータアゴプロテレノールで活性化された心臓細胞にも見られることを実証しました。したがって、AP（4）Aを遺伝子発現の調節におけるセカンドメッセンジャーとして確立する具体的な証拠を提供しました。
We previously discovered that microphthalmia transcription factor (MITF) and upstream stimulatory factor 2 (USF2) each forms a complex with its inhibitor histidine triad nucleotide-binding 1 (Hint-1) and with lysyl-tRNA synthetase (LysRS). Moreover, we showed that the dinucleotide diadenosine tetraphosphate (Ap(4)A), previously shown to be synthesized by LysRS, binds to Hint-1, and as a result the transcription factors are released from their suppression. Thus, transcriptional activity is regulated by Ap(4)A, suggesting that Ap(4)A is a second messenger in this context. For Ap(4)A to be unambiguously established as a second messenger, several criteria have to be fulfilled, including the presence of a metabolizing enzyme. Since several enzymes are able to hydrolyze Ap(4)A, we provided here evidence that the "Nudix" type 2 gene product, Ap(4)A hydrolase, is responsible for Ap(4)A degradation following the immunological activation of mast cells. The knockdown of Ap(4)A hydrolase modulated Ap(4)A accumulation, resulting in changes in the expression of MITF and USF2 target genes. Moreover, our observations demonstrated that the involvement of Ap(4)A hydrolase in gene regulation is not a phenomenon exclusive to mast cells but can also be found in cardiac cells activated with the beta-agonist isoproterenol. Thus, we have provided concrete evidence establishing Ap(4)A as a second messenger in the regulation of gene expression.
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