チオプリンS-メチルトランスフェラーゼの臨床薬理ゲノミクス

チオプリンメチルトランスフェラーゼ（TPMT）は、6-メルカプトプリン（6-MP）、チオグアニン、アザチオプリン（AZA）などのチオプリン薬のSメチル化を触媒します。これらの薬物は、急性リンパ芽球性白血病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、臓器移植拒絶などの状態を治療するために使用されます。このレビューは、TPMT遺伝子の多型と、チオプリン薬の使用に対する臨床的影響を強調しています。現在までに、18の既知の変異TPMT対立遺伝子があります。3つの主要なTPMT対立遺伝子、つまりTPMT *2、 *3Aおよび *3Cは、中間および低酵素活性の80〜95％を占めています。TPMT遺伝子は、研究されたすべての民族グループの中で重要な遺伝的多型を示します。TPMT活性の非常に低いレベルを遺伝した患者は、これらの薬物の標準用量で治療された場合、非常に高い活性を持つ被験者が不足している場合、骨髄抑制などのチオプリン誘発性毒性のリスクが大幅に増加しています。さらに、TMPT誘導または阻害により、臨床薬物相互作用が発生する可能性があります。TPMT変異対立遺伝子の同定により、医師はチオプリン薬の投与量を患者の遺伝子型に合わせたり、代替案を使用したりして、治療結果を改善できます。

Thiopurine methyltransferase (TPMT) catalyzes the S-methylation of thiopurine drugs such as 6-mercaptopurine (6-MP), thioguanine and azathioprine (AZA). These drugs are used to treat conditions such as acute lymphoblastic leukemia, inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, and organ transplant rejection. This review highlights the polymorphisms of TPMT gene and their clinical impact on the use of thiopurine drugs. To date, there are 18 known mutational TPMT alleles. The three main TPMT alleles, namely TPMT *2, *3A and *3C, account for 80 - 95% of the intermediate and low enzyme activity. The TPMT gene exhibits significant genetic polymorphisms among all ethnic groups studied. Patients who inherited very low levels of TPMT activity are at greatly increased risk for thiopurine-induced toxicity such as myelosuppression, when treated with standard doses of these drugs, while subjects with very high activity may be undertreated. Moreover, clinical drug interactions may occur due to TMPT induction or inhibition. Identification of the TPMT mutant alleles allows physicians to tailor the dosage of the thiopurine drugs to the genotype of the patient or to use alternatives, improving therapeutic outcome.