分子場分析と3D定量的構造活性関係研究（MFA 3D-QSAR）は、TGR5での胆汁酸認識の新しい特徴を明らかにします

胆汁酸は、アデニル酸シクラーゼの誘導に結合されたGタンパク質と結合された膜受容体であるTgr5の活性化を通じて、非gen類の作用を調節します。この作業では、43の胆汁酸誘導体のトレーニングセットを使用して、TGR5アゴニストの分子相互作用フィールド分析（MFA）と3D定量的構造活性関係研究（3D-QSAR）を開発します。得られたモデルの予測能力は、既知のTGR5活性を持つ化合物の外部セットと、未知のTGR5活性がcAMP形成のin vitroルシフェラーゼアッセイで評価される6つの胆汁酸誘導体を使用して評価されます。結果は、優れた予測モデルを示し、TGR5活性と胆汁酸足場の離散位置によって生成される分子相互作用フィールドとの間の統計的に関連する相関度を示しています。この情報は、TGR5モジュレーターとしての胆汁酸の現在の構造活性関係を定量的に拡張するための機器であり、受容体の新しい強力で選択的なアゴニストを設計するのに実り多いものになります。

Bile acids regulate nongenomic actions through the activation of TGR5, a membrane receptor that is G protein-coupled to the induction of adenylate cyclase. In this work, a training set of 43 bile acid derivatives is used to develop a molecular interaction field analysis (MFA) and a 3D-quantitative structure-activity relationship study (3D-QSAR) of TGR5 agonists. The predictive ability of the resulting model is evaluated using an external set of compounds with known TGR5 activity, and six bile acid derivatives whose unknown TGR5 activity is herein assessed with in vitro luciferase assay of cAMP formation. The results show a good predictive model and indicate a statistically relevant degree of correlation between the TGR5 activity and the molecular interaction fields produced by discrete positions of the bile acid scaffold. This information is instrumental to extend on a quantitative basis the current structure-activity relationships of bile acids as TGR5 modulators and will be fruitful to design new potent and selective agonists of the receptor.