シルバー - ルッセル症候群とH19-DMRの低メチル化に不一致の一卵性女性双子

シルバー・ラッセル症候群 (SRS) は、成長不全と異形性の特徴を特徴とし、父系由来の H19-DMR の低メチル化 (エピ突然変異) によって引き起こされることがよくあります。私たちは、SRS の不一致を示す 8/12 歳の女性双子 5 人を観察しました。双子の 1 人は、出生前および出生後の成長不全、相対的大頭症、三角顔、左半身萎縮、両側第 5 指の斜指症などの SRS 適合性の特徴を示しましたが、もう 1 人の双子は明らかに正常な表現型を示しました。複数の染色体上の 26 の遺伝子座に対するマイクロサテライト分析により、一接合性が示されました。H19-DMR のメチル化分析では、影響を受けた双生児の細胞の約半分でエピ突然変異が示され、影響を受けていない双生児と両親では正常なパターンが示されました。X 不活化分析により、双子間でほぼ同一のパターンでランダムな X 不活化が明らかになりました。H19-DMR の不一致なメチル化パターンは、主に、着床前 S 期の周囲で DNA メチルトランスフェラーゼ 1 依存性メチル化インプリントを維持できないことが原因である可能性があります。そのような失敗により、2 つの異なる細胞クローンが生成されるためです。1つは正常にメチル化されたDMRで、もう1つは脱メチル化DMRで、異なる性質を持つ細胞が分離され、その結果双晶が形成されます。

Silver-Russell syndrome (SRS) is characterized by growth failure and dysmorphic features, and is frequently caused by hypomethylation of the paternally derived H19-DMR (epimutation). We observed 5 8/12-year-old female twins discordant for SRS. One twin exhibited SRS-compatible features, such as pre- and postnatal growth failure, relative macrocephaly, triangular face, left hemihypotrophy, and bilateral fifth finger clinodactyly, whereas the other twin showed apparently normal phenotype. Microsatellite analysis for 26 loci on multiple chromosomes showed monozygosity. Methylation analysis for the H19-DMR indicated epimutation in roughly half of cells in the affected twin and normal patterns in the unaffected twin and the parents. X-inactivation analysis revealed random X-inactivation with a nearly identical pattern between the twins. The discordant methylation pattern of the H19-DMR may primarily be due to a failure to maintain the DNA methyltransferase-1-dependent methylation imprint around the pre-implantation S phase, because such failure would result in the production of two different cell clones, one with normally methylated DMR and the other with demethylated DMR, leading to the separation of cells with different characters and resultant twinning.