ラミンA/Cは、結腸直腸癌のリスクバイオマーカーです

背景：A型ラミンは、遺伝子LMNAによってコードされるタイプV中間フィラメントタンパク質です。LMNAの変異は、早老に関連する多様な変性疾患を引き起こします。A型ラミンは、網膜芽細胞腫タンパク質（PRB）およびベータカテニンなどの癌遺伝子の活性にも影響します。その結果、A型ラミンの発現も腫瘍の進行に影響する可能性があると推測されています。 方法論/主要な所見：結腸直腸癌（CRC）および正常結腸組織のアーカイブを、A型ラミンの発現についてスクリーニングしました。患者の生存を調査するために、Cox比例ハザード比（HR）法を使用しました。CRC細胞株を使用して、RT-PCRによる他の遺伝子に対するラミンA発現の効果を調査しました。FACS分析による細胞の成長。細胞移動アッセイと標的遺伝子のsiRNAノックダウンによる侵襲性について。ラミンAは結腸幹細胞で発現し、A型ラミン発現腫瘍の患者は、A型ラミン陰性腫瘍の患者よりも予後が有意に悪いことがわかりました（HR = 1.85、P = 0.005）。この発見を理解するために、CRC細胞におけるGFP-Lamin Aの発現に基づくモデルシステムを確立しました。これらの細胞におけるGFP-Lamin Aの発現は、細胞の増殖に影響を与えないが、細胞の運動性と侵襲性の大幅な増加を促進することがわかった。この増加の侵襲性の理由は、ラミンAの発現がアクチンバンドリングタンパク質T-プラスチンのアップレギュレーションを促進し、細胞接着分子E-カドヘリンのダウン調節につながるためです。 結論：A型ラミンの発現は、CRCからの死亡のリスクを増加させます。なぜなら、その存在は侵襲性の増加を引き起こし、潜在的により幹細胞様表現型を増加させるからです。このレポートは、Aタイプのラミン発現を腫瘍の進行に直接リンクし、LMNAのプロファイルを複数ではあるがまれな遺伝的条件に関係するものから、西洋世界で最も一般的な疾患の1つに関与する遺伝子に上昇します。

BACKGROUND: A-type lamins are type V intermediate filament proteins encoded by the gene LMNA. Mutations in LMNA give rise to diverse degenerative diseases related to premature ageing. A-type lamins also influence the activity of the Retinoblastoma protein (pRb) and oncogenes such a beta-catenin. Consequently, it has been speculated that expression of A-type lamins may also influence tumour progression. METHODOLOGY/PRINCIPAL FINDINGS: An archive of colorectal cancer (CRC) and normal colon tissue was screened for expression of A-type lamins. We used the Cox proportional hazard ratio (HR) method to investigate patient survival. Using CRC cell lines we investigated the effects of lamin A expression on other genes by RT-PCR; on cell growth by FACS analysis; and on invasiveness by cell migration assays and siRNA knockdown of targeted genes. We found that lamin A is expressed in colonic stem cells and that patients with A-type lamin-expressing tumours have significantly worse prognosis than patients with A-type lamin negative tumours (HR = 1.85, p = 0.005). To understand this finding, we established a model system based upon expression of GFP-lamin A in CRC cells. We found that expression of GFP-lamin A in these cells did not affect cell proliferation but did promote greatly increased cell motility and invasiveness. The reason for this increased invasiveness was that expression of lamin A promoted up-regulation of the actin bundling protein T-plastin, leading to down regulation of the cell adhesion molecule E-cadherin. CONCLUSIONS: Expression of A-type lamins increases the risk of death from CRC because its presence gives rise to increased invasiveness and potentially a more stem cell-like phenotype. This report directly links A-type lamin expression to tumour progression and raises the profile of LMNA from one implicated in multiple but rare genetic conditions to a gene involved in one of the commonest diseases in the Western World.