視床下部マロニルCoAによる食物摂取とエネルギー消費の調節

エネルギーバランスは視床下部によって監視されます。脂肪酸合成の中間体であるマロニルCoAは、視床下部ニューロンのエネルギー状態の指標として機能します。細胞のマロニルCoAレベルは、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）によって触媒される合成速度と、脂肪酸シンターゼ（FAS）によって除去速度によって決定されます。マロニル-CoAは、オレキシジェニックおよび食欲不振の神経ペプチドを発現する視床下部ニューロンで機能します。体系的または脳室内室にマウスに投与されるFASの阻害剤は、視床下部の不正COAを増加させ、食物摂取を抑制します。最近の証拠は、摂食および空腹時サイクル中の視床下部マロニルCoAの変化は、リン酸化状態の変化と5'-AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を介して媒介されるACCの活性によって引き起こされることを示唆しています。ウイルス性マロニルCoAデカルボキシラーゼ（MCD）ベクターの腹側視床下部への定位送達は、マロニルCoAを低下させ、食物摂取を増加させます。断食は視床下部マロニルCoAを減少させ、リフィードは視床下部マロニルCoAを増加させ、予測方法で摂食行動を変化させます。マロニル-CoAレベルは、ACCをリン酸化/不活性化するAMPキナーゼの制御下にあります。マロニル-CoAは、ミトコンドリアによる脂肪酸への侵入と酸化を調節する外側のミトコンドリア膜酵素であるカルニチンパルミトイルCoAトランスフェラーゼ-1（CPT1）の阻害剤です。視床下部で発現した最近発見された脳特異的酵素であるCPT1Cは、肝臓/筋肉CPT1A/Bと高い配列類似性を持ち、マロニルCoAに結合しますが、根本的な反応を触媒しません。これは、CPT1Cには一意の関数または活性化メカニズムがあることを示唆しています。CPT1Cノックアウト（KO）マウスは、食物摂取量が少なく、体重が減り、体脂肪が少なく、エネルギーセンシングマロニルCoA標的としての役割と一致しています。逆説的に、CPT1Cは高脂肪食の影響から保護します。CPT1CKOマウスは、食事誘発性肥満に対する感受性の増加と一致して、脂肪酸酸化速度の低下を示します。CPT1Cは、エネルギーの恒常性を調節するマロニルCoAの下流の標的である可能性があることをお勧めします。

Energy balance is monitored by the hypothalamus. Malonyl-CoA, an intermediate in fatty acid synthesis, serves as an indicator of energy status in the hypothalamic neurons. The cellular malonyl-CoA level is determined by its rate of synthesis, catalyzed by acetyl-CoA carboxylase (ACC), and rate of removal, by fatty acid synthase (FAS). Malonyl-CoA functions in the hypothalamic neurons that express orexigenic and anorexigenic neuropeptides. Inhibitors of FAS, administered systemically or intracerebroventricularly to mice, increase hypothalamic malony-CoA and suppress food intake. Recent evidence suggests that the changes of hypothalamic malonyl-CoA during feeding and fasting cycles are caused by changes in the phosphorylation state and activity of ACC mediated via 5'-AMP-activated protein kinase (AMPK). Stereotactic delivery of a viral malonyl-CoA decarboxylase (MCD) vector into the ventral hypothalamus lowers malonyl-CoA and increases food intake. Fasting decreases hypothalamic malonyl-CoA and refeeding increases hypothalamic malonyl-CoA, to alter feeding behavior in the predicted manner. Malonyl-CoA level is under the control of AMP kinase which phosphorylates/inactivates ACC. Malonyl-CoA is an inhibitor of carnitine palmitoyl-CoA transferase-1 (CPT1), an outer mitochondrial membrane enzyme that regulates entry into, and oxidation of fatty acids, by mitochondria. CPT1c, a recently discovered, brain-specific enzyme expressed in the hypothalamus, has high sequence similarity to liver/muscle CPT1a/b and binds malonyl-CoA, but does not catalyze the prototypical reaction. This suggests that CPT1c has a unique function or activation mechanism. CPT1c knockout (KO) mice have lower food intake, weigh less and have less body fat, consistent with the role as an energy-sensing malonyl-CoA target. Paradoxically, CPT1c protects against the effects of a high-fat diet. CPT1cKO mice exhibit decreased rates of fatty acid oxidation, consistent with their increased susceptibility to diet-induced obesity. We suggest that CPT1c may be a downstream target of malonyl-CoA that regulates energy homeostasis.