活性化された星細胞の老化は、肝線維症を制限します

細胞の老化は、腫瘍抑制の強力なメカニズムとして機能します。ただし、非癌性病理への機能的貢献は調べられていません。ここでは、肝硬変の前駆体病理学である線維症を引き起こすために治療されたマウス肝臓に老化細胞が蓄積することを示します。老化細胞は、主に活性化された肝星細胞に由来し、最初は肝臓の損傷に応じて増殖し、線維性瘢痕に堆積した細胞外マトリックスを生成します。主要な老化調節因子を欠くマウスでは、星細胞は増殖し続け、肝臓線維症が過剰になります。さらに、老化活性化星細胞は、細胞周期の出口、細胞外マトリックス成分の減少、細胞外マトリックス分解酵素の分泌の強化、および免疫監視の強化と一致する遺伝子発現プロファイルを示します。したがって、天然のキラー細胞は、in vitroおよびin vivoで老化した活性化星細胞を優先的に殺し、それによって線維症の解決を促進します。したがって、老化プログラムは、急性組織損傷に対する線維形成反応を制限します。

Cellular senescence acts as a potent mechanism of tumor suppression; however, its functional contribution to noncancer pathologies has not been examined. Here we show that senescent cells accumulate in murine livers treated to produce fibrosis, a precursor pathology to cirrhosis. The senescent cells are derived primarily from activated hepatic stellate cells, which initially proliferate in response to liver damage and produce the extracellular matrix deposited in the fibrotic scar. In mice lacking key senescence regulators, stellate cells continue to proliferate, leading to excessive liver fibrosis. Furthermore, senescent activated stellate cells exhibit gene expression profile consistent with cell-cycle exit, reduced secretion of extracellular matrix components, enhanced secretion of extracellular matrix-degrading enzymes, and enhanced immune surveillance. Accordingly natural killer cells preferentially kill senescent activated stellate cells in vitro and in vivo, thereby facilitating the resolution of fibrosis. Therefore, the senescence program limits the fibrogenic response to acute tissue damage.