4-（2-（4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル）エチルアミノの発見と評価）-benzo [d]イミダゾール-2-イル）ピリジン-2（1H）-ONE（BMS-695735）、in vivo抗腫瘍活性の広いスペクトルを持つインスリン様成長因子-1受容体キナーゼの経口効率阻害剤である

以前、インスリン様成長因子-1受容体のベンジミダゾール阻害剤である1（BMS-536924）がin vivo抗腫瘍活性を実証したことを報告しました。このリード化合物は、強力なCYP3A4阻害、PXRトランス活性化、貧弱な水溶性、および高血漿タンパク質結合によって媒介されるCYP3A4誘導を有することがわかりました。ここでは、これらの問題に対処するために、この化学型の進化を開示します。この取り組みにより、10（BMS-695735）につながりました。これは、ADME特性の改善、薬物薬物相互作用のリスクが低く、複数の異種移植モデルでのin vivoの有効性を示しました。

We previously reported that 1 (BMS-536924), a benzimidazole inhibitor of the insulin-like growth factor-1 receptor, had demonstrated in vivo antitumor activity. This lead compound was found to have potent CYP3A4 inhibition, CYP3A4 induction mediated by PXR transactivation, poor aqueous solubility, and high plasma protein binding. Herein we disclose the evolution of this chemotype to address these issues. This effort led to 10 (BMS-695735), which exhibits improved ADME properties, a low risk for drug-drug interactions, and in vivo efficacy in multiple xenograft models.