アポリポタンパク質（A）は、KIV（10 '）の強力なリジン結合部位を介して、Rho/Rhoキナーゼ/Mypt1依存性経路を介して内皮細胞収縮と透過性の増加を媒介します。

実質的な証拠は、内皮機能障害がアテローム発生において重要な役割を果たすことを示しています。以前に、アポリポタンパク質（a）（apo（a）;アテローム血栓性リスク因子リポタンパク質（a）の際立ったタンパク質成分が、筋筋鎖の増加（MLC）の増加によって特徴付けられるヒト臍帯静脈内皮細胞のアクチン細胞骨格の再配置を誘発することを実証しました。Rho/Rhoキナーゼ依存性シグナル伝達経路を介したリン酸化。Apo（a）には、プラスミノーゲンのものと同様のクリングル（k）IVおよびKVドメインが含まれています。Apo（a）には、プラスミノーゲンKIV様配列が含まれ、その後、プラスミノーゲンKVおよびプロテアーゼドメインに相同な配列が含まれます。Apo（a）のいくつかのクリングルには、LP（a）の病原性に寄与することが提案されているリジン結合部位（LB）が含まれています。ここでは、Apo（A）誘発性内皮バリア機能障害がRho/Rhoキナーゼ依存性シグナル伝達経路を介して媒介され、MyPT1リン酸化を増加させ、MLCホスファターゼ活性を低下させ、MLCリン酸化の増加につながることを実証します。、細胞収縮、および透過性。さらに、組換えApo（a）バリアントを使用した研究では、apo（a）のこれらの効果は、apo（a）分子、特にKIVの強いLBS（10）のC末端半分内の配列に依存していることが示されました。並行実験では、リジン類似体エプシロン - アミノカプロ酸およびRhoキナーゼ阻害剤Y27632で細胞を処理することにより、Apo（A）誘導効果は完全に廃止されました。まとめると、我々の発見は、apo（a）kiv（10）の強いLBSが、ヒト臍静脈内皮細胞バリア機能障害に対するApo（a）の観察されたすべての効果をすべて媒介することを示しています。これらの発見の分子基盤をさらに分析するために研究が進行中です。

Substantial evidence indicates that endothelial dysfunction plays a critical role in atherogenesis. We previously demonstrated that apolipoprotein(a) (apo(a); the distinguishing protein component of the atherothrombotic risk factor lipoprotein(a)) elicits rearrangement of the actin cytoskeleton in human umbilical vein endothelial cells, characterized by increased myosin light chain (MLC) phosphorylation via a Rho/Rho kinase-dependent signaling pathway. Apo(a) contains kringle (K)IV and KV domains similar to those in plasminogen: apo(a) contains 10 types of plasminogen KIV-like sequences, followed by sequences homologous to the plasminogen KV and protease domains. Several of the apo(a) kringles contain lysine-binding sites (LBS) that have been proposed to contribute to the pathogenicity of Lp(a). Here we demonstrate that apo(a)-induced endothelial barrier dysfunction is mediated via a Rho/Rho kinase-dependent signaling pathway that results in increased MYPT1 phosphorylation and hence decreased MLC phosphatase activity, thus leading to an increase in MLC phosphorylation, stress fiber formation, cell contraction, and permeability. In addition, studies using recombinant apo(a) variants indicated that these effects of apo(a) are dependent on sequences within the C-terminal half of the apo(a) molecule, specifically, the strong LBS in KIV(10). In parallel experiments, the apo(a)-induced effects were completely abolished by treatment of the cells with the lysine analogue epsilon-aminocaproic acid and the Rho kinase inhibitor Y27632. Taken together, our findings indicate that the strong LBS in apo(a) KIV(10) mediates all of our observed effects of apo(a) on human umbilical vein endothelial cell barrier dysfunction. Studies are ongoing to further dissect the molecular basis of these findings.