IV型ムコリピドーシス関連タンパク質TRPML1は、エンドリソソーム鉄の放出チャネルです

TRPML1（ムコリピン1、MCOLN1としても知られる）は、過渡受容体ポテンシャル（TRP）タンパク質のムコリピンサブファミリーに属するリソソームイオンチャネルタンパク質である細胞内後期エンドソームおよびリソソームイオンチャネルタンパク質であると予測されています。ヒトTRPML1遺伝子の変異は、ムコリピドーシス型IV疾患（ML4）を引き起こします。ML4患者には、運動障害、精神遅延、網膜変性、鉄欠損貧血があります。異常な鉄代謝は神経および網膜の変性を引き起こす可能性があるため、ML4表現型の主な原因である可能性があります。ほとんどの哺乳類細胞では、Fe（3+）に結合したトランスフリン受容体のエンドサイトーシスによる鉄の取り込み後、またはフェリチン鉄錯体のリソソーム分解後の鉄の取り込み後、および鉄を含む鉄を含むクロモレキュールのオートファジー摂取後、細胞鉄の主要な供給源です。Divalent Metal Transporter Protein DMT1（SLC11A2とも呼ばれる）は、現在知られている唯一のエンドソームFe（2+）トランスポーターであり、赤血球前駆体で高度に発現しています。しかし、遺伝的研究は、DMT1非依存性エンドソームおよびリソソームFe（2+）輸送タンパク質の存在を示唆しています。放射性標識鉄の取り込みを測定し、サイトゾル鉄と塩分内鉄のレベルを監視し、後期エンドソームおよびリソソーム膜を直接パッチクランプすることにより、ここでTRPML1は後期エンドソームおよびリソソームでFe（2+）透過性チャネルとして機能することを示します。ML4変異は、TRPML1がさまざまな程度でFe（2+）に浸透する能力を損なうことが示されており、これは疾患の重症度とよく相関しています。TRPML1（ - / - ）ML4およびコントロールヒト皮膚線維芽細胞の比較により、サイトゾルFe（2+）レベルの減少、イントリソームFe（2+）レベルの増加、およびTRPML1（ - / - ）細胞のリポフスチン様分子の蓄積が示されました。TRPML1は、Fe（2+）が後期エンドソームおよびリソソームから放出されるメカニズムを媒介することを提案します。我々の結果は、鉄輸送障害がML4患者の血液学的および変性症状の両方に寄与する可能性があることを示しています。

TRPML1 (mucolipin 1, also known as MCOLN1) is predicted to be an intracellular late endosomal and lysosomal ion channel protein that belongs to the mucolipin subfamily of transient receptor potential (TRP) proteins. Mutations in the human TRPML1 gene cause mucolipidosis type IV disease (ML4). ML4 patients have motor impairment, mental retardation, retinal degeneration and iron-deficiency anaemia. Because aberrant iron metabolism may cause neural and retinal degeneration, it may be a primary cause of ML4 phenotypes. In most mammalian cells, release of iron from endosomes and lysosomes after iron uptake by endocytosis of Fe(3+)-bound transferrin receptors, or after lysosomal degradation of ferritin-iron complexes and autophagic ingestion of iron-containing macromolecules, is the chief source of cellular iron. The divalent metal transporter protein DMT1 (also known as SLC11A2) is the only endosomal Fe(2+) transporter known at present and it is highly expressed in erythroid precursors. Genetic studies, however, suggest the existence of a DMT1-independent endosomal and lysosomal Fe(2+) transport protein. By measuring radiolabelled iron uptake, by monitoring the levels of cytosolic and intralysosomal iron and by directly patch-clamping the late endosomal and lysosomal membrane, here we show that TRPML1 functions as a Fe(2+) permeable channel in late endosomes and lysosomes. ML4 mutations are shown to impair the ability of TRPML1 to permeate Fe(2+) at varying degrees, which correlate well with the disease severity. A comparison of TRPML1(-/- )ML4 and control human skin fibroblasts showed a reduction in cytosolic Fe(2+) levels, an increase in intralysosomal Fe(2+) levels and an accumulation of lipofuscin-like molecules in TRPML1(-/-) cells. We propose that TRPML1 mediates a mechanism by which Fe(2+) is released from late endosomes and lysosomes. Our results indicate that impaired iron transport may contribute to both haematological and degenerative symptoms of ML4 patients.