MPL - / - マウスにおけるMPL発現の不完全回復は、幹細胞再堆積欠陥と逆説的な血小板症の部分的な補正を生成します

MPLの発現は、巨核細胞系統の造血細胞と、リガンド、トロンボポエチン（TPO）による刺激後の重要な細胞生存と増殖シグナルを開始する未分化の前駆細胞に限定されます。その結果、先天性障害性球球性血小板減少症（CAMT）およびMPL（ - / - ）マウスの患者におけるMPL機能の欠乏は、重度の血小板減少症と重度の幹細胞分解欠陥を産生します。遺伝子治療は、正常なMPL受容体活性を回復する異所性遺伝子発現により、CAMTの造血欠陥を修正する可能性があります。天然遺伝子スタート部位のすぐ近くにあるDNAの2 kb領域のプロモーター要素からMPLを発現するトランスジェニックベクターでMPL（ - / - ）マウスを救助しました。導入遺伝子救助マウスは血小板症を示しますが、幹細胞の欠陥の部分的な補正のみです。さらに、それらは血小板および巨核球上のMPLの非常に低レベルの発現を示し、導入遺伝子還元された巨核球は、TPO依存性キナーゼリン酸化の減少と骨髄のキマーの血小板産生の減少を示します。血小板症は、MPLの発現と活性の低下の予期しない結果です。しかし、導入遺伝子還元マウスのTPO恒常性障害は、血漿TPOレベルの上昇を生成します。これは、観察された過剰なメガカリ網質体を駆動するための未確認の刺激として機能します。

Expression of Mpl is restricted to hematopoietic cells in the megakaryocyte lineage and to undifferentiated progenitors, where it initiates critical cell survival and proliferation signals after stimulation by its ligand, thrombopoietin (TPO). As a result, a deficiency in Mpl function in patients with congenital amegakaryocytic thrombocytopenia (CAMT) and in mpl(-/-) mice produces profound thrombocytopenia and a severe stem cell-repopulating defect. Gene therapy has the potential to correct the hematopoietic defects of CAMT by ectopic gene expression that restores normal Mpl receptor activity. We rescued the mpl(-/-) mouse with a transgenic vector expressing mpl from the promoter elements of the 2-kb region of DNA just proximal to the natural gene start site. Transgene rescued mice exhibit thrombocytosis but only partial correction of the stem cell defect. Furthermore, they show very low-level expression of Mpl on platelets and megakaryocytes, and the transgene-rescued megakaryocytes exhibit diminished TPO-dependent kinase phosphorylation and reduced platelet production in bone marrow chimeras. Thrombocytosis is an unexpected consequence of reduced Mpl expression and activity. However, impaired TPO homeostasis in the transgene-rescued mice produces elevated plasma TPO levels, which serves as an unchecked stimulus to drive the observed excessive megakaryocytopoiesis.