パーキンソン病遺伝子ピンク1とパーキンはミトコンドリア核分裂を促進し、ショウジョウバエの融合を阻害します

PTEN誘発キナーゼ1（PINK1）またはパーキンの突然変異は、パーキンソン病の常染色体濃度といくつかの散発的な形態を引き起こします。ピンク1は、ショウジョウバエのミトコンドリアの完全性を調節するための一般的な遺伝的経路でパーキンの上流に作用します。ミトコンドリアの形態は、ミトフシン（MFN）と視神経萎縮1（OPA1）によって制御されるミトコンドリア融合の対立する作用と、DRP1によって制御されるミトコンドリア核分裂との動的バランスによって維持されます。ここでは、Pink1/Parkinとミトコンドリア融合/核分裂機械との相互作用を探ります。MFN（MARF）またはOPA1のFLYホモログの筋肉特異的ノックダウン、またはDRP1の過剰発現は、重要なミトコンドリアの断片化をもたらします。MFN-Knockdownフライも、Cristaeの形態を変化させます。興味深いことに、MFNまたはOPA1のノックダウンまたはDRP1の過剰発現は、Pink1またはパーキン変異体の筋肉変性、細胞死、ミトコンドリアの異常の表現型を救助します。雄の生殖系統では、Pink1とtestes特異的MFNホモログファジーオニオンの間、およびPink1とDRP1の間の遺伝的相互作用も観察します。我々のデータは、Pink1/パーキン経路がミトコンドリアの核分裂を促進し、/またはMFNおよびOPA1機能を負に調節することにより融合を阻害すること、および/またはDRP1を積極的に調節することを示唆しています。しかし、Pink1とParkin変異体のハエは、DRP1変異ハエからの明確なミトコンドリア表現型を示し、DRP1でヘテロ接合変異を運ぶハエはPink1-Null表現型を促進し、致死性をもたらします。これらの結果は、Pink1とParkinがDRP1を介したミトコンドリア核分裂機のコア成分ではない可能性が高いことを示唆しています。融合と核分裂の修正は、パーキンソン病の新しい治療戦略を表している可能性があります。

Mutations in PTEN-induced kinase 1 (pink1) or parkin cause autosomal-recessive and some sporadic forms of Parkinson's disease. pink1 acts upstream of parkin in a common genetic pathway to regulate mitochondrial integrity in Drosophila. Mitochondrial morphology is maintained by a dynamic balance between the opposing actions of mitochondrial fusion, controlled by Mitofusin (mfn) and Optic atrophy 1 (opa1), and mitochondrial fission, controlled by drp1. Here, we explore interactions between pink1/parkin and the mitochondrial fusion/fission machinery. Muscle-specific knockdown of the fly homologue of Mfn (Marf) or opa1, or overexpression of drp1, results in significant mitochondrial fragmentation. Mfn-knockdown flies also display altered cristae morphology. Interestingly, knockdown of Mfn or opa1 or overexpression of drp1, rescues the phenotypes of muscle degeneration, cell death, and mitochondrial abnormalities in pink1 or parkin mutants. In the male germline, we also observe genetic interactions between pink1 and the testes-specific mfn homologue fuzzy onion, and between pink1 and drp1. Our data suggest that the pink1/parkin pathway promotes mitochondrial fission and/or inhibits fusion by negatively regulating mfn and opa1 function, and/or positively regulating drp1. However, pink1 and parkin mutant flies show distinct mitochondrial phenotypes from drp1 mutant flies, and flies carrying a heterozygous mutation in drp1 enhance the pink1-null phenotype, resulting in lethality. These results suggest that pink1 and parkin are likely not core components of the drp1-mediated mitochondrial fission machinery. Modification of fusion and fission may represent a novel therapeutic strategy for Parkinson's disease.