アネキシンA1は腸粘膜損傷、炎症、および修復を調節します

粘膜炎症中、炎症性および保護メカニズムの複雑な配列は、炎症と重症度を調節します。抗炎症性メディエーターの分泌は、炎症反応を制御し、上皮の回復とバリアの回復を促進する上で重要なメカニズムです。ANXA1は強力な抗炎症タンパク質であり、炎症のモデルにおいて重要な免疫調節の役割を果たすことに関与しています。ANXA1は、炎症中に腸粘膜組織で分泌されることが示されていますが、損傷/炎症反応の調節における潜在的な役割は理解されていません。この研究では、ANXA1欠損動物が、臨床的罹患率と組織病理学的粘膜損傷を伴うデキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性大腸炎に対する感受性を示すことを示しています。さらに、炎症性細胞浸潤とは無関係の野生型（WT）コントロールマウスと比較して、ANXA1（ - / - ）動物でDSS投与の撤退後の回復障害が観察されました。ANXA1はALX/FPRL-1の刺激を通じて抗炎症特性を発揮するため、DSS誘発性大腸炎の調節におけるこの受容体リガンド相互作用の役割を調査しました。興味深いことに、ALX/FPRL-1アゴニストによる治療、15-EPI-Lipoxin A4は、DSS大腸炎に対するANXA1（ - / - ）マウスの感受性の強化を逆転させました。対照的に、15-EPI-リポキシンA4は、WT動物の疾患の重症度を有意に改善しませんでした。さらに、コントロールおよびDSS処理WTおよびANXA1欠損動物におけるALX/FPLR-1の微分発現は、病態生理学的条件下でのALX/FPRL-1発現の調節におけるANXA1の潜在的な役割を示唆しました。一緒に、これらの結果は、腸粘膜上皮の保護および補用特性における内因性Anxa1の役割をサポートしています。

During mucosal inflammation, a complex array of proinflammatory and protective mechanisms regulates inflammation and severity of injury. Secretion of anti-inflammatory mediators is a mechanism that is critical in controlling inflammatory responses and promoting epithelial restitution and barrier recovery. AnxA1 is a potent anti-inflammatory protein that has been implicated to play a critical immune regulatory role in models of inflammation. Although AnxA1 has been shown to be secreted in intestinal mucosal tissues during inflammation, its potential role in modulating the injury/inflammatory response is not understood. In this study, we demonstrate that AnxA1-deficient animals exhibit increased susceptibility to dextran sulfate sodium (DSS)-induced colitis with greater clinical morbidity and histopathologic mucosal injury. Furthermore, impaired recovery following withdrawal of DSS administration was observed in AnxA1 (-/-) animals compared with wild-type (WT) control mice that was independent of inflammatory cell infiltration. Since AnxA1 exerts its anti-inflammatory properties through stimulation of ALX/FPRL-1, we explored the role of this receptor-ligand interaction in regulating DSS-induced colitis. Interestingly, treatment with an ALX/FPRL-1 agonist, 15-epi-lipoxin A4 reversed the enhanced sensitivity of AnxA1 (-/-) mice to DSS colitis. In contrast, 15-epi-lipoxin A4 did not significantly improve the severity of disease in WT animals. Additionally, differential expression of ALX/FPLR-1 in control and DSS-treated WT and AnxA1-deficient animals suggested a potential role for AnxA1 in regulating ALX/FPRL-1 expression under pathophysiological conditions. Together, these results support a role of endogenous AnxA1 in the protective and reparative properties of the intestinal mucosal epithelium.