いくつかの主要な抗てんかん薬は、ヒトP糖タンパク質の基質です

薬物腫性てんかんの現在の仮説の1つは、血液脳関門でのP糖タンパク質（PGP）などの薬物流出輸送体（PGP）による抗てんかん薬（AED）の輸送が、脱出しているAEDからの血液腫瘍において薬物症において薬物症において重要な役割を果たす可能性があることを提案しています。アクションサイト。しかし、流出輸送体を過剰発現する細胞株を使用した最近のいくつかのin vitro研究は、ヒトPGPがAEDを関連する程度まで輸送しない可能性があることを示しています。この点で、ほとんどのAEDは非常に透過性であると考える必要があります。そのため、これらの以前の研究で使用されている従来の双方向輸送アッセイは、特にこれらの薬物がPGPの高親和性基質でない場合、AEDをPGP基質として特定できない可能性があります。。本研究では、受動性透過性成分とは独立してアクティブな輸送を評価できる修正輸送アッセイを使用しました。この濃度平衡輸送アッセイ（CETA）では、薬物を頂端輸送を研究するために薬物を頂端または基底外側側に適用する代わりに、偏光のPGP過剰発現細胞単層の両側に同一の濃度で最初に添加されます。MDR1トランスフェクトされたLLC細胞を使用した、従来の双方向（濃度勾配）アッセイとCETAとの直接比較により、CETAは従来のアッセイではなく、ヒトPGPの基質としてフェニトインとフェノバルビタールを特定したことが示されました。さらに、ラモトリギンとレベチラセタムの方向輸送は決定されましたが、カルバマゼピンは決定されませんでした。AEDの輸送は、選択的PGP阻害剤であるタリキダールによって完全または部分的に（> 50％）阻害される可能性があります。ただし、フェノバルビタールとレベチラセタムの輸送もMK571によって阻害されました。MK571は、多剤耐性トランスポーター（MRP）による輸送を優先的にブロックし、PGPに加えてこれらのAEDがMRPの基質であることを示しています。本研究は、いくつかのAEDがヒトPGPの基質であるという最初の直接的な証拠を提供し、したがって、薬物栄養性てんかんの輸送体仮説をさらに実証しています。

One of the current hypotheses of pharmacoresistant epilepsy proposes that transport of antiepileptic drugs (AEDs) by drug efflux transporters such as P-glycoprotein (Pgp) at the blood-brain barrier may play a significant role in pharmacoresistance in epilepsy by extruding AEDs from their intended site of action. However, several recent in vitro studies using cell lines that overexpress efflux transporters indicate that human Pgp may not transport AEDs to any relevant extent. In this respect it has to be considered that most AEDs are highly permeable, so that conventional bi-directional transport assays as used in these previous studies may fail to identify AEDs as Pgp substrates, particularly if these drugs are not high-affinity substrates for Pgp. In the present study, we used a modified transport assay that allows evaluating active transport independently of the passive permeability component. In this concentration equilibrium transport assay (CETA), the drug is initially added at identical concentration to both sides of a polarized, Pgp-overexpressing cell monolayer instead of applying the drug to either the apical or basolateral side for studying bi-directional transport. Direct comparison of the conventional bi-directional (concentration gradient) assay with the CETA, using MDR1-transfected LLC cells, demonstrated that CETA, but not the conventional assay, identified phenytoin and phenobarbital as substrates of human Pgp. Furthermore, directional transport was determined for lamotrigine and levetiracetam, but not carbamazepine. Transport of AEDs could be completely or partially (>50%) inhibited by the selective Pgp inhibitor, tariquidar. However, transport of phenobarbital and levetiracetam was also inhibited by MK571, which preferentially blocks transport by multidrug resistance transporters (MRPs), indicating that, in addition to Pgp, these AEDs are substrates of MRPs. The present study provides the first direct evidence that several AEDS are substrates of human Pgp, thus further substantiating the transporter hypothesis of pharmacoresistant epilepsy.