不飽和脂肪酸は、居住後のステップでINSIG-1のプロテアソーム分解を阻害します

プロテアソームは、脂質代謝に重要な役割を果たす小胞体（ER）の膜タンパク質であるInsig-1の調節分解を媒介します。以前に、ステロールがinsig-1のユビキチン化をブロックすることにより、この分解を阻害することを示しました。ここでは、不飽和脂肪酸がユビキチン化に影響を与えることなくINSIG-1を安定化することを示します。代わりに、不飽和脂肪酸は、膜からのユビキチン化INSIG-1の抽出を阻害します。これは、バロシン含有タンパク質によって媒介され、ER関連の分解に必要であることが知られています。バロシン含有タンパク質は、別のタンパク質であるUBXD8の作用を通じてINSIG-1にリクルートされます。不飽和脂肪酸は、UBXD8とINSIG-1の間の結合をブロックし、それによりINSIG-1の膜抽出を廃止します。INSIG-1の不飽和脂肪酸媒介安定化は、脂肪酸合成に関与する遺伝子の転写を活性化するSREBP-1のタンパク質分解活性化を阻害するステロールの能力を高めます。現在の研究は、支持後のステップでプロテアソーム媒介ERタンパク質分解の調節の分子メカニズムを提供します。

Proteasomes mediate the regulated degradation of Insig-1, a membrane protein of the endoplasmic reticulum (ER) that plays a crucial role in lipid metabolism. We showed previously that sterols inhibit this degradation by blocking ubiquitination of Insig-1. Here we show that unsaturated fatty acids stabilize Insig-1 without affecting its ubiquitination. Instead unsaturated fatty acids inhibit extraction of ubiquitinated Insig-1 from membranes, a process known to be mediated by valosin-containing protein and necessary for ER-associated degradation. Valosin-containing protein is recruited to Insig-1 through the action of another protein, Ubxd8. Unsaturated fatty acids block the binding between Ubxd8 and Insig-1, thereby abrogating the membrane extraction of Insig-1. Unsaturated fatty acid-mediated stabilization of Insig-1 enhances the ability of sterols to inhibit proteolytic activation of SREBP-1, which activates transcription of genes involved in fatty acid synthesis. The current study provides a molecular mechanism for regulation of proteasome-mediated ER protein degradation at a postubiquitination step.